Cell重磅揭露重症病毒感染的“隐形推手”：中和I型干扰素的成熟B细胞

I型干扰素作为机体抗病毒免疫的“先锋部队”，其分泌与功能激活是抵御病毒入侵的关键环节。它能快速诱导抗病毒基因表达，抑制病毒复制，同时调控免疫细胞应答，构筑起抵御病毒感染的第一道防线。

然而，近年来研究发现，部分人群体内存在针对I型干扰素的中和性自身抗体AAN-I-IFNs，这类自身抗体能特异性结合并阻断I型干扰素的功能，使机体抗病毒免疫应答受损，进而显著增加重症病毒感染的风险。从新冠重症患者到其他致命性病毒感染病例，AAN-I-IFNs的身影频繁出现，但其背后的细胞起源、免疫耐受机制以及长期稳定性一直是领域内的研究盲区。

2026年5月6日，巴黎城市大学Matthieu Mahévas团队在Cell在线发表题为“Affinity-matured B cell responses neutralizing type-I interferons underlie severe viral infections”的研究论文，首次明确针对I型干扰素的中和性自身抗体，并非病毒感染后急性诱导产生，而是来源于预先存在的、经过亲和力成熟的记忆B细胞MBCs；这类记忆B细胞的形成与T细胞免疫耐受的广泛破坏密切相关，且在重症新冠病毒SARS-CoV-2感染患者和已知免疫耐受缺陷ITD患者中呈现高度相似的应答特征。

具体而言，研究团队通过对重症新冠患者、免疫耐受缺陷患者以及健康对照人群的样本分析，发现AAN-I-IFNs阳性的重症新冠患者体内，存在大量高亲和力、高突变的I型干扰素特异性IgG+ B细胞，这些细胞主要分布在活化B细胞ABCs和静息记忆B细胞rMBCs群体中，而非以往认为的新生自身反应性初始B细胞；进一步研究证实，这类B细胞在SARS-CoV-2感染前就已存在，且感染后能长期稳定存在，其B细胞受体谱系特征、亲和力水平与免疫耐受缺陷患者体内的I型干扰素特异性B细胞高度一致，提示两者共享相同的T细胞耐受破坏机制。此外，研究还通过晶体结构解析和AlphaFold3预测，明确了这些自身抗体靶向I型干扰素的三个主要抗原表位，且不同表位的抗体在交叉反应性、多反应性等方面存在显著差异，为后续靶向抗体的设计提供了精准靶点。

通过优化的流式细胞术检测方案，研究团队在29例AAN-I-IFNs阳性重症新冠患者中的26例、20例ITD患者中的16例体内，均检测到了可识别IFN-α2/IFN-ω的IgG+ B细胞，而健康对照和AAN-I-IFNs阴性新冠患者体内均未检测到这类细胞。进一步的单细胞VDJ测序显示，这些特异性B细胞的重链IgH和轻链IgL可变区存在大量体细胞突变——重症新冠患者的IgH可变区平均突变数达21.67个，ITD患者更是高达24.46个，且绝大多数突变位于互补决定区CDRs，提示这些B细胞经历了完整的生发中心亲和力成熟过程。此外，两类患者的I型干扰素特异性B细胞在V基因使用上呈现高度趋同性，均偏好使用IGHV1-8和IGHV1-69基因，且克隆扩增特征相似，进一步证实两者具有共同的起源机制。值得注意的是，这类特异性B细胞主要分布在活化B细胞和静息记忆B细胞群体中，仅少数存在于双阴性2型细胞中，否定了“新生自身反应性初始B细胞急性活化导致AAN-I-IFNs产生”的传统推测。

这项研究的另外一个核心发现是I型干扰素特异性记忆B细胞在病毒感染前就已存在，且具有长期稳定性。研究团队通过对一名APS-1患者的纵向样本分析发现，该患者体内的I型干扰素特异性B细胞的克隆多样性、突变负荷在十年间几乎没有变化，且感染后仍能稳定存在。为了进一步验证这一结论，研究团队还分析了8名携带年龄相关I型干扰素中和性自身抗体的个体，其中包括3名新冠疫情前取样、后续发展为重症新冠的HIV感染者。结果显示，这些个体在新冠感染前就已存在可检测到的I型干扰素特异性B细胞，且其突变负荷与重症新冠患者、ITD患者相当，明确证实这类记忆B细胞的形成早于病毒感染，并非感染后急性诱导的产物。此外，对14例AAN-I-IFNs阳性重症新冠患者恢复期样本的分析显示，这类特异性B细胞的频率、突变负荷、亲和力、中和能力及表型均保持稳定，提示其具有长期记忆特性，为AAN-I-IFNs的长期存在提供了细胞基础。

为了明确体细胞突变在AAN-I-IFNs形成中的作用，研究团队对11株高亲和力抗IFN-α2单克隆抗体mAbs进行了胚系回复实验。结果显示，所有胚系回复后的抗体亲和力均显著下降，且无法有效中和I型干扰素的功能，证实体细胞突变是这类抗体获得高亲和力和中和能力的关键步骤。同时，研究还发现，约30%的天然抗IFN-α2抗体具有多反应性，可结合LPS、胰岛素、DNA等多种抗原，50%具有自身反应性，但这些特性主要是通过生发中心的体细胞超突变获得的，而非胚系阶段就存在，提示亲和力成熟过程不仅增强了抗体对I型干扰素的特异性结合能力，还可能诱导其获得自身反应性特征。

此外，研究人员还通过结构生物学手段明确了AAN-I-IFNs靶向I型干扰素的表位特征及交叉反应机制。利用X射线晶体衍射技术，研究团队解析了3种不同抗IFN-α2抗体与IFN-α2形成的复合物结构，结合AlphaFold3结构预测，发现这些抗体主要靶向IFN-α2的三个不同抗原表位Group I、II、III。进一步分析显示，不同表位的抗体在交叉反应性和多反应性上存在显著差异：Group I抗体主要交叉识别IFN-α2和IFN-ω，而Group II和III抗体则更倾向于识别多种IFN-α亚型；多反应性和自身反应性主要集中在Group II和III抗体中，且与这些抗体的HCDR3区域特征密切相关。

该研究的学术价值不仅在于揭示了AAN-I-IFNs的细胞起源与形成机制，更在于为重症病毒感染的临床管理提供了全新的思路。研究明确了AAN-I-IFNs来源于预先存在的记忆B细胞且与T细胞免疫耐受破坏密切相关，这一发现打破了以往对AAN-I-IFNs起源的认知，为理解免疫耐受与自身抗体产生的关联提供了新的视角。此外，I型干扰素特异性记忆B细胞的预存性和长期稳定性，提示可通过检测这类细胞或AAN-I-IFNs，对重症病毒感染的高风险人群进行早期筛查，提前干预以降低感染重症化风险。而该研究解析的三个主要抗原表位则为开发针对性的中和抗体或疫苗提供了精准靶点，有望通过阻断AAN-I-IFNs的功能，恢复机体的抗病毒免疫应答。

参考链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00438-1

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