北京
原文发表于 《科技导报》2026年第8期科技新闻-前沿动态
不成瘾的大麻素可精准镇痛
（图片来源：摄图网）
浙江大学教授李晓明团队联合董晓武、张岩团队，在成功解析大麻疗效机制和破解大麻“致毒密码”的基础上，设计出具有显著镇痛作用，又削弱耐药、成瘾等副作用的新型小分子药物，为非阿片类镇痛药和抗焦虑、抑郁等情感障碍药物的研发开辟了全新路径。2026年4月13日，相关研究成果发表于《Cell》。
大麻素1型受体（CB1）表达降低是导致杏仁核活性异常，进而引起焦虑、抑郁发生的重要原因，外源性大麻素通过激活杏仁核CB1可产生抗抑郁等情绪调控作用。CB1下游存在2条主要信号通路。其中Gi/o信号主要负责镇痛、抗焦虑等治疗效应，β-arrestin（β-阻遏蛋白）信号则与药物耐受、成瘾等副作用密切相关。基于前期研究，团队利用AI辅助，设计出能够“偏向”Gi/o信号通路同时避免触发β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。
研究发现，CB1与β-arrestin偶联时，受体结合口袋内3个芳香氨基酸残基与传统大麻类激动剂产生明显空间位阻，因而必须采取“深埋构象”，导致副作用的发生。基于此，团队针对传统激动剂参与空间位阻的基团进行了理性改造——引入2种不同基团获得新型小分子，从而改变配体与受体结合模式，使其无法进入那个通往副作用的“深埋口袋”。
细胞水平的功能实验与结构验证一致显示。传统大麻类药物无差别地激活了2条通路，而理性设计的小分子能在高效激活Gi信号的同时，选择性削弱β-arrestin信号通路的活化。
进一步药物代谢动力学分析显示，理性设计的小分子具有优异的血脑屏障透过性，在热板测试、炎性痛、神经病理性疼痛等多种急、慢性疼痛模型中，均展现出显著的镇痛效应。在安全性评估中，连续给药7 d未见明显的耐受，条件性位置偏好实验未发现成瘾性，同时对体温和运动能力的影响也显著降低，成功规避了传统大麻素类药物的典型中枢副作用。
研究人员表示，这一研究成果目前已推进至大动物模型，在更复杂生理病理系统中验证了小分子的疗效与安全性，为开发新型有效安全的镇痛、抗抑郁、抗焦虑药物打下了基础。同时，团队正在进一步完善临床前研究，推进临床试验。
（综合： Cell 、 浙江大学官网、浙江在线 ）
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