四川
代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）正迅速成为全球最普遍的慢性肝病，影响着全球数亿成年人。尽管临床需求巨大，但有效治疗手段极为匮乏，现有获批药物疗效有限且副作用明显。因此，寻找能精准调控肝脏脂质代谢的全新靶点，是突破当前治疗困境的关键。
2026年5月21日，赣南医科大学张晓晶及李红良共同通讯在Gut在线发表题为“Blocking MOXD1-derived ACOX1 peroxisome trafficking suppresses metabolic dysfunction-associated steatohepatitis”的研究论文，该研究通过整合分析人类与小鼠的MASH基因数据，成功“揪出”了一个此前功能未知的关键分子——单加氧酶DBH样1（MOXD1）。研究人员发现，MOXD1在MASH患者的肝脏中异常高表达，且其水平与疾病严重程度紧密相关。随后的动物实验证实，MOXD1并非无辜的旁观者，而是MASH的“强力推手”：激活它会显著加重肝脏的脂肪堆积、炎症和损伤；而敲除它，则能有效缓解疾病。
那么，这个神秘的MOXD1是如何作恶的？研究揭示了其精巧的分子机制。它瞄准了肝脏细胞中一个名为“过氧化物酶体”的细胞器，这里是处理“难消化”的长链脂肪酸的“焚化炉”。MOXD1像一个高效的“装配工”，与负责将“焚化炉”核心发动机——ACOX1酶——运输进过氧化物酶体的蛋白复合体（ACOX1-PEX5）紧密结合，并大幅提升其装配和运输效率。更多的ACOX1被送入过氧化物酶体，看似加速了脂质分解，实则扰乱了肝脏整体的脂质代谢平衡，最终导致更多脂肪囤积在肝细胞内，加剧疾病。
MOXD1的表达与MASH的发病和进展密切相关（图源自Gut）
机制研究的终点，正是新药研发的起点。研究的杰出之处在于并未止步于机制阐述。研究团队基于对MOXD1与ACOX1相互作用界面的精确解析，利用人工智能（AI）模型，从海量化合物中智能筛选并设计出一种能精准“撬开”这个结合界面的小分子抑制剂，命名为rM15。实验证明，rM15能有效阻断MOXD1与ACOX1的“合作”，从而恢复肝脏正常的脂质代谢。在MASH小鼠模型中，给予rM15治疗可显著减轻肝脏脂肪变性、炎症和纤维化，效果令人振奋。
这项研究实现了从“0到1”的闭环：不仅首次阐明MOXD1是驱动MASH进展的关键分子，揭示了其通过调控ACOX1运输破坏脂质稳态的新机制，更重要的是，基于此机制，理性设计并验证了一个具有明确治疗潜力的候选药物。MOXD1-ACOX1作用轴，作为一个全新的治疗靶点，以及其抑制剂rM15，为攻克MASH这一全球健康难题提供了极具前景的新策略。
参考消息：
https://gut.bmj.com/lookup/doi/10.1136/gutjnl-2025-337802
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