北京
*仅供医学专业人士阅读参考
调整生活方式是预防心血管疾病非常有效的措施之一。早有研究发现，运动能够减少炎症细胞的产生和心血管炎症，良好的睡眠也可以保护血管，预防动脉粥样硬化。
而今天介绍的这项研究又给出了运动和睡眠保护心血管的全新机制，并且涉及了一个大家可能比较陌生的概念，克隆性造血（CH）。
今日，《自然》杂志发表了来自西奈山伊坎医学院科研团队的论文，研究者们首次证实，良好的睡眠与运动能有效抑制特定突变驱动的克隆性造血，并缓解相关的动脉粥样硬化，包括Jak2和Tet2突变克隆，但对Dnmt3a突变克隆几乎无效。
克隆性造血指的是造血干细胞获得TET2、DNMT3A、ASXL1、JAK2等基因的体细胞突变，使其产生“优势克隆”，等位基因频率在外周血中占比≥2%，但没有血液肿瘤表现。克隆性造血其实在老年人中相当常见，70岁人群里＞10%可检出克隆性造血。
克隆性造血是心血管疾病的独立风险因子，可使冠心病风险增加1.5–2倍。机制上，克隆性造血的常见突变会使髓系细胞呈现更强的促炎表型，更容易激活NLRP3炎症小体-IL‑1β/IL‑6信号通路，导致系统性慢性炎症。动物实验结果显示，克隆性造血会显著增加动脉粥样硬化负担，并促进斑块炎症与不稳定性，并加速心肌纤维化促进心衰。
研究者分析英国生物库和All of Us两个超大型队列，发现中高强度体力活动（MVPA）与较低的非DNMT3A驱动型克隆性造血流行率显著相关。看来生活方式能够影响克隆性造血，而且与驱动基因有关。
研究者在动脉粥样硬化模式小鼠中，通过骨髓移植构建了四种不同的克隆性造血模型。这些小鼠的造血系统中含有10%携带特定突变（Jak2V617F、Tet2-/-、Trp53-/-或Dnmt3aR878H）的细胞。
小鼠被分配至3组进行12周的生活方式干预，自愿运动组给小鼠提供跑轮，碎片化睡眠组使用装置干扰小鼠睡眠，对照组保持常规生活状态。
实验结果显示，在Jak2V617F模型和Tet2-/-模型中，睡眠碎片化导致突变单核细胞和中性粒细胞的比例飙升，而自愿运动则几乎完全抑制了突变克隆的扩张。相比之下，Trp53突变克隆不受影响，但其驱动的动脉粥样硬化可被睡眠碎片化加剧，不受运动影响；而Dnmt3a突变克隆对这些生活干预表现出了惊人的“免疫”，无论小鼠怎么跑或睡不好，克隆动态都保持不变。
测序结果显示，Jak2V617F突变的巨噬细胞是IL-1β的主要生产者，睡眠碎片化会刺激这些巨噬细胞产生更多的IL-1β，而突变的髓系祖细胞对IL-1β异常敏感，从而加速增殖。
运动能降低骨髓中IL-1β的水平，使突变祖细胞转变为一种低增殖、代谢健康的表型，通过削弱IL-1β信号通路阻断克隆扩张。
此外，充足睡眠能抑制突变巨噬细胞中模式识别受体CLEC4E依赖的炎症小体激活，从而阻断细胞焦亡，减少动脉斑块的形成；运动可激活大脑特定脑区，提升外周去甲肾上腺素水平，进而通过ADRβ2受体抑制巨噬细胞促炎重编程，久坐则会导致巨噬细胞的该受体下调。
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参考资料：Gerhardt, T., Jacob, W., Gaebel, L. et al. Mutation-dependent responses to sleep and exercise in clonal haematopoiesis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10634-0
本文作者丨代丝雨
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