美国,加利福尼亚州
核因子E2相关因子2 (NFE2L2) 调控的适应性稳态下降和氧化应激被认为是衰老的关键特征。在收缩的骨骼肌中，活性氧生成酶NADPH氧化酶4 (NOX4) 是NFE2L2适应性稳态的强效诱导剂。
2026年6月10日，来自莫纳什大学的研究团队在Science Advances杂志发表题为“A decline in skeletal muscle NOX4 abrogates exercise-induced adaptive homeostasis and exacerbates biological aging”的研究论文。
该研究发现，老年小鼠和人类骨骼肌中NOX4水平下降，导致NFE2L2适应性稳态受损、蛋白质氧化损伤增加和肌肉功能下降。敲除骨骼肌中的NOX4会加剧与衰老相关的生理衰退，导致明显的肌肉减少症和虚弱症，其特征包括活动减少、脂肪堆积增加、全身炎症、全身胰岛素抵抗以及老年普通饲料喂养小鼠的晚期肝病。
值得一提的是，老年骨骼肌NOX4缺陷小鼠的系统性生理衰退可通过病毒载体恢复NOX4表达或补充萝卜硫素激活下游NFE2L2，恢复原本由运动诱导的适应性稳态反应。
研究人员首先对老年人类志愿者以及老年小鼠的骨骼肌活检样本进行分析，发现随着年龄的增长，定位于骨骼肌细胞核膜及内质网膜上的活性氧生成酶 NOX4 的转录与蛋白丰度均发生断崖式下跌。
在生理功能上，运动状态下的骨骼肌通过 NOX4 特异性的产生过氧化氢，通过氧化修饰关键的半胱氨酸残基来解除 Keap1 对 NFE2L2 的抑制，进而驱动 NFE2L2 易位至细胞核内激活下游成百上千个抗氧化应激基因。因此，伴随自然衰老而出现的骨骼肌内源性 NOX4 进行性耗竭，直接切断了这一由运动及应激诱导的“生理性信号通路”，使得老龄肌体彻底丧失了启动 NFE2L2 自适应稳态的能力。
研究人员随后构建了骨骼肌特异性敲除 NOX4 的基因工程小鼠模型。在常规标准饮食的生存队列中，由于缺乏 NOX4 介导的自适应保护，NOX4 敲除小鼠在步入老年阶段时表现出远超同龄对照组的剧烈机体衰退表型。在骨骼肌组织层面，敲除鼠表现出严重的肌少症与身体虚弱，其肌肉质量大幅萎缩，肌纤维出现明显的脂质浸润与纤维化变性，自发物理运动活性、抓力以及耐力表现急剧丧失。
组织病理学与转录组联合解析证实，老年骨骼肌 NOX4 缺陷小鼠的肝脏发生了极为严重的进行性退行性演变，表现为非酒精性脂肪性肝炎、广泛的肝实质纤维化重构以及严重的慢性肝脏疾病病变。
紧接着，研究人员发现在C57BL/6小鼠中，骨骼肌中NOX4的mRNA和蛋白水平在12月龄时开始下降。与6月龄小鼠相比，12月龄小鼠骨骼肌中NOX4的下降伴随着活动能力和自主跑轮运动能力的降低。然而，运动可使12月龄小鼠腓肠肌中NOX4 mRNA和蛋白水平恢复至6月龄小鼠的水平，表明运动可通过提高 NOX4 水平延缓衰老。
研究团队进一步在老年 NOX4 缺陷小鼠中尝试了靶向挽救策略。发现通过特定的膳食或药理学手段重新激活 NFE2L2 信号轴能够有效逆转这一系统性衰退。在此过程中，作为天然 NFE2L2/Nrf2 激活剂的十字花科植物提取物——萝卜硫素展现出了极高的应用价值，补充萝卜硫素等 NFE2L2 激动剂可以绕过上游衰减的 NOX4 信号屏障，直接促进 NFE2L2 的核易位，恢复下游抗氧化酶谱及线粒体维护基因的转录活性。
具体来说，萝卜硫素干预后，老年小鼠骨骼肌内的线粒体完整性得到重塑，蛋白质氧化损伤大幅消减，肌肉萎缩与纤维化病变得到显著缓解，全身胰岛素敏感性获得实质性逆转，且肝脏的脂肪变性与纤维化进程受到了显著抑制。
最后，研究人员发现除了直接激活 NFE2L2 信号轴外，给小鼠注射AAV9-MCHK7-mNox4 提升NOX4的表达，也可纠正NOX4 缺陷小鼠的抗氧化防御能力、肌肉功能和代谢功能。
总而言之，该研究结果为理解伴随年龄增长而来的运动不足导致的NFE2L2调控的适应性稳态衰退提供了重要见解，并揭示了运动促进健康老龄化的关键机制。
参考文献：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz1953
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