上海
肺癌的全球发病率和死亡率在各类癌症中仍位居前列。尽管近年来靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，但大多数肺癌患者确诊时已处于中晚期，此时的治疗难度更大、患者预后较差。因此，如何在早期发现并干预肺癌进展，成为科学家们重点关注的方向。
目前，肺癌筛查项目主要面向50岁以上、有长期吸烟史的人群，采用低剂量CT进行检查。然而，这种筛查策略仍有效率提升空间。此外，这种筛选无法完全覆盖不吸烟或轻度吸烟的肺癌患者。事实上，全球约有15%到25%的肺癌患者从不吸烟，在东亚地区这一比例更高。因此，科学界也在寻找更精准的方法来识别那些本身就具备肺癌高风险个体。
近日，发表于《细胞》杂志的一项研究借助英国生物银行（UK Biobank）中近5万名参与者的数据，找到了一个由14种蛋白组成的组合。该组合能够在临床诊断前5年以上预测肺癌的发生风险，其中有3种蛋白在肺癌诊断前2年就已经在患者体内升高。分析结果显示，基于这一组合的检测方式灵敏度达到77%，优于目前已有的肺癌风险预测模型。
为了确认这一发现的普适性，研究团队在8个独立队列中进行了验证，涉及欧洲、亚洲和北美洲的不同人群。他们发现，无论肺癌的组织学亚型，这14种蛋白均与未来肺癌发病风险呈正相关。更令人关注的是，在一项以非吸烟者为主的临床试验中，该蛋白组合同样能够预测肺癌的发生。这说明该预测组合不仅适用于吸烟人群，对不吸烟者也有一定的预测价值。
图片来源：123RF
那么，这些血液中的蛋白质究竟来自哪里，又具体代表了什么？
首先，根据基因层面的分析结果，编码这14种蛋白的基因主要在肺部组织中高度表达。
随后，研究人员尝试在小鼠中引入了肺腺癌的基因突变，他们发现肺部的许多细胞类型只要携带了这类突变，都会导致肺腺癌的发生。
包括基底细胞、肺泡细胞、神经内分泌细胞在内，这些位于肺部的细胞在癌变过程中都会经历一种被称作KAC的过渡态细胞类型，其典型特征是两个标志物——角蛋白8与紧密连接蛋白4表达阳性。而研究发现，组合中的14种蛋白表达水平，恰好与KAC细胞的出现和扩增密切相关。
▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）
针对外部因素，研究人员重点关注了空气细颗粒物与肺癌发生的风险关系。他们在小鼠实验中发现，空气污染暴露增强了KAC细胞的扩增，同时上调了14种蛋白的信号强度。
另外，在空气污染暴露后，肺部巨噬细胞等免疫细胞中白介素1β（IL-1β）信号通路被激活，促进了肺泡2型细胞向KAC状态的转变。
这一点与早期一些研究有着呼应之处，比如2017年发表的一项临床试验显示，抗IL-1β单抗能够降低肺癌的发生率。新研究对该临床试验进行了回顾性分析，结果显示14种蛋白组合评分较高的个体，接受抗IL-1β治疗后肺癌风险降低幅度更大。
这暗示着，该蛋白组合有望帮助医生识别出从抗IL-1β预防策略中显著获益的个体。研究者指出，未来若能将这一血液检测策略与现有筛查相结合，有望构建更加精准、高效的肺癌预防体系。
参考资料：
[1] Tej Pandya et al, Plasma signals of lung tumor promotion for molecular cancer prevention, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.05.005
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