自免立项，怎么选个好的首发适应症？

自免发病交织着复杂免疫通路，一个在关键节点的靶点可对数十种甚至上百种适应症。 这种同源多效性给了自免药物单产品管线（Pipeline in a Drug）的无限想象力，但硬币反面却是让决策者幸福的烦恼，那就是如何选择适应症。

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首个适应症不仅决定了药物能否顺利突围，也决定了企业后续数年甚至数十年的发展方向。

所以面对上百潜在适应症，是百亿红海，还是开拓小众自免的蓝海？

胖猫结合全球自免巨头及重磅药物开发案例，拆解自免立项的底层逻辑，如何给自己手里管线选个好起点。

01

自免赛道，时间的朋友！

在深入选适应症前，先厘清自免能孕育一药多用超级重磅炸弹的逻辑。

与肿瘤等危及生命的疾病不同，大多自免无法根治但也不严重影响患者预期寿命，但患者需长期甚至终身服药。 一旦建立疗效信任，很少因非医学因素更换药物，这为药企提供了稳定的现金流。

昔日药王阿达木单抗自2002年获批类风关以来，凭借患者用药粘性，在专利保护期内累计创造了超2000亿美元的销售神话。

能成为重磅炸弹的点，是自免药物具有所谓的“复购”特性！

因为有高度同源多效特点，一旦首个适应症验证了安全和有效性，后续适应症开发风险将呈对数级下降。

赛诺菲与再生元的Dupixent靶向IL-4Rα，同时阻断IL-4和IL-13通路。

2017年首个适应症为特应性皮炎，随后迅速开启滚雪球式适应症扩张，接连拿下哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、结节性痒疹、嗜酸性食道炎等。

2025年该药全球销售额轻松突破百亿美元大关，成为典型的Pipeline in a Product教科书。

还有，和肿瘤药每隔数年就出现颠覆性疗法不同，自免药物的生命周期漫长得多。

以TNF-α靶点为例，最早的英夫利昔单抗获批近30年，尽管期间诞生了JAK、IL-17、IL-23抑制剂等新疗法，但TNF-α抑制剂依然在类风关和强直性脊柱炎一线治疗中占重要市场。

自免赛道的低迭代率足够让药物先发优势维持数十年。

02

自免适应症的三层过滤体系

面对数百的潜在适应症，立项时就不能单依市场规模决定，得有一套科学与商业互补的体系。

胖猫建议分以下三层，层层递进。

首先要契合靶点机制

疾病相关性≠因果性，一个靶点只参与了某个边缘通路，即使该病市场规模大，贸然进入也大概率在临床折戟。

早期基础研究发现Th17细胞及IL-23/IL-17轴在类风关患者滑膜液中高表达，提示可能是潜在治疗靶点。

于是强生IL-23抑制剂古塞奇尤单抗（Guselkumab）和默沙东/艾伯维的瑞莎珠单抗（Risankizumab）纷纷加入RA战场，结果II期临床均未达预期终点，疗效显著逊于TNF-α抑制剂。

什么意思呢，就是虽然IL-23在RA病理中有所表达但并不是关键驱动因素。

而恰恰相反，IL-23抑制剂在银屑病和克罗恩病中展现出了近乎治愈的统治级疗效。

所以机制契合度不足的大适应症，只是诱人的流沙陷阱，千万别瞎搞。

第二层是研究临床与监管可行性，寻找阻力最小的开发路径，尤其是第一个适应症，要务实，找临床开发效率高、监管路径清晰的场景。

聊到这里最想提的就是临床终点的可量化性与客观性，没有可量化的终点，可能会陷入自证的泥潭，进退两难。

SLE有庞大患者基数，是公认的百亿美金市场，但临床终点极难控制。

主要评估量表如SLEDAI、SRI-4、BICLA等非常复杂，包含多器官系统的定性与半定量评估，极易受研究者主观判断影响。

同时，SLE常规治疗包含大剂量糖皮质激素，导致临床安慰剂效应极高。

BMS的Orencia（阿巴西普）和罗氏的Rituxan（利妥昔单抗）在SLE的III期临床因无法与安慰剂组有差异而失败。

相反的例子是中重度斑块状银屑病的评估终点PASI（银屑病面积与严重程度指数）非常客观，且极少受安慰剂干扰。

因此几乎所有靶向T细胞通路的自免新药（如IL-17、IL-23、TYK2抑制剂），都将银屑病作为首发适应症以快速拿到首张上市门票。

除临床路径外还要考虑监管政策红利与更短临床周期（孤儿药资质）

Alexion开发靶向补体C5的单抗 依库珠单抗 Soliris时，并没选庞大的风湿免疫病，而锁定了极为罕见的阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH），这是一种致死性溶血性疾病，病理机制是补体介导的红细胞裂解。

通过锁定这一罕见病，Soliris获得了FDA的孤儿药资格，临床试验仅需极少的样本量（关键III期试验TRIUMPH仅入组87例患者），在极短时间内便获批上市，并获得了长期的市场独占期。

第三层是商业壁垒与支付意愿

中重度自免疾病患者长期依赖糖皮质激素控，但激素带来的骨质疏松、糖尿病、严重感染和库欣综合征给患者造成了巨大痛苦。

在自免立项中能实现激素减量是监管机构和医保支付方比较看重的临床价值。

首个获批治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）的生物制剂，GSK的Nucala（美泊利单抗），关键临床设计就是维持病情缓解同时，实现糖皮质激素剂量显著降低。

这一指标的达成，直接奠定了其高昂的定价和市场垄断地位。

销售的协同性与专科医生集中度也是选适应症的逻辑。

罗氏 抗CD20单抗 Ocrevus在多发性硬化症（MS）领域表现强劲，之所以能成功原因在于MS诊疗高度集中。

在欧美，绝大多数MS患者都由少数大型医学中心的MS专科神经内科医生诊治，只需派一支精悍、专业的学术推广团队就能精准覆盖80%以上的处方医生。

这与需成千上万医药代表去铺设的类风关（基层风湿科、全科医生）市场相比，销售费用低，利润就高多了。

03

首发适应症的选择艺术

实际中很多案例都能套用上述体系，而且行业内逐渐分化了两种截然不同的首发适应症选择策略。

一种是滩头阵地策略，以小博大，快速验证。

优选机制清晰、患者群体规模小、竞争格局温和，临床周期短的罕见自免适应症（孤儿药）作切入点。

不求一击暴富，而以最快速度、最低成本将药物推上市。

依然是上述依库珠单抗（Soliris）的经典轨迹，Alexion利用Soliris完美演绎了滩头阵地策略。

Soliris每次扩张都基于前一次建立的临床信任，将一个原本极窄的罕见病药物，硬生生滚雪球成了年销售峰值超40亿美元的巨无霸。

2007年首发获批超级罕见病阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）；2011年获批另一补体介导超罕见病，非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）；2017年获批全身型重症肌无力（gMG），2019年获批视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。

再有就是直捣黄龙策略。

开始就瞄准最大市场，直接开大规模头对头临床，干掉大哥。

诺华开发靶向IL-17A的司库奇尤单抗时深知IL-17A在皮肤病学中的核心驱动地位。

因此没绕道罕见病，直接瞄准中重度斑块状银屑病这一巨头环伺的红海市场。

为了一锤定音，开展了CLEAR大规模III期头对头试验，直接迎战乌司奴单抗。

最终司库奇尤单抗在皮损完全清除率（PASI 90/100）上显著优于乌司奴单抗。

这一直捣黄龙的数据帮司库奇尤单抗上市后迅速撕开市场，第一年便实现商业大捷，目前年销售稳在50亿美元左右。

04

首发适应症塑造公司基因

自免立项适应症的选择具有极强的路径依赖，它决定了公司未来5-10年的组织能力和商业化基因。

因为Soliris在PNH、aHUS等罕见自免和补体疾病上的成功， Alexion在二十年里建立了一套全球顶尖的孤儿药商业化模式， 罕见病基因深植于公司血脉 。

其临床团队精通如何在全球寻找并招募只有几十人的罕见病患者群；准入团队擅长向政府及商保阐述极少数患者、极高客单价的价值逻辑。

2020年阿斯利康以390亿美元收购 Alexion， 核心目的就为了补齐罕见自免和补体领域的空白。

如果一个项目第一个适应症选特应性皮炎（如Dupixent），其组织基因就会天然偏向大众皮肤科与零售药房渠道。

未来想转型做住院输注的重症神经免疫药时，原有销售网、学术圈层和准入逻辑将失效，面临巨大组织转型阵痛。

自免立项“一药多用”的硬币正面是巨大商业想象空间；反面则是考验战略定力的立项选择。

选首个适应症不仅是选疾病，更在为公司未来商业化和KOL关系网奠定基调。

所以，胖猫建议在开局之前先想清楚你什么样的疾病适合自己的药物和团队！

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