J Adv Res_IF17.1：贵州中医药大学 揭示川续断皂苷VI激活小胶质细胞PPARγ减轻应激诱导的抑郁和突触损伤

抑郁症是一种复杂的神经精神障碍，涉及多种相互关联的过程，包括神经递质失衡、神经可塑性改变和神经炎症机制。小胶质细胞作为中枢神经系统的主要免疫细胞，其功能损伤与抑郁症的病理进展之间存在密切关联。

PPARγ已成为多种中枢神经系统疾病颇具前景的治疗靶点，靶向调控小胶质细胞PPARγ被视为抑郁症中保护神经系统的策略之一，筛选具有良好血脑屏障穿透能力和安全性的新型天然PPARγ激动剂，已成为治疗抑郁症等应激相关障碍的有前景的策略。

2026年6月21日，贵州中医药大学周涛/张进强、电子科技大学游自立团队在J Adv Res（IF=17.1）发表了题为“Activation of microglial PPARγ by asperosaponin VI alleviates stress-induced depression and synaptic impairment”的文章，从植物药中筛选并鉴定出天然化合物川续断皂苷VI（Asperosaponin VI，ASA-VI）作为一种新型小胶质细胞PPARγ激活剂，并通过体外和体内实验及小胶质细胞条件性敲除小鼠模型证明，ASA-VI通过激活小胶质细胞PPARγ、驱动小胶质细胞向神经保护性表型转化、抑制神经炎症，从而改善慢性应激诱导的突触损伤和抑郁样行为，为抑郁症的治疗提供了新的候选药物和干预靶点。

方法

通过分子对接、动力学模拟、表面等离子体共振以及体外和体内方法，从植物药中鉴定出靶向脑内小胶质细胞的天然PPARγ激动剂。采用慢性不可预知温和应激建立抑郁症动物模型。通过系统性行为分析评估抑郁样行为。采用免疫组织化学和高尔基染色评估小胶质细胞表型和突触可塑性。在携带小胶质细胞条件性Pparg敲除的转基因小鼠中，研究了小胶质细胞PPARγ在改善神经炎症、突触损伤和抑郁症中的作用。

结果

研究共鉴定出18种能够激活小胶质细胞PPARγ的潜在化合物。其中，ASA-VI对多种PPARγ亚型显示出稳定的结合亲和力，并促进了小胶质细胞中PPARγ的核转位。ASA-VI驱动小胶质细胞向神经保护性表型转化，并在体外和体内抑制了神经炎症。ASA-VI还改善了慢性不可预知温和应激暴露小鼠的海马突触损伤和抑郁样行为。关键的是，小胶质细胞中Pparg的条件性敲除消除了ASA-VI对神经炎症、突触损伤和抑郁的治疗效果。

结论

研究结果将ASA-VI鉴定为一种小胶质细胞PPARγ激活剂，它能够重塑小胶质细胞表型、抑制神经炎症，并缓解应激诱导的抑郁和突触损伤。

Graphical abstract

ASA-VI通过激活小胶质细胞PPARγ重塑小胶质细胞表型、抑制神经炎症，从而缓解应激诱导的抑郁和突触损伤。

靶向PPARγ以调节小胶质细胞稳态的药物筛选，已成为治疗应激性抑郁等精神障碍的一种有前景的策略。作者首先从传统中药中筛选了11,799种候选活性成分，并利用BATMAN-TCM数据库鉴定出803种潜在组分。通过应用血脑屏障通透性预测模型，作者最终确定其中559种组分为具有中枢神经系统活性的潜在脑穿透化合物。共有18种潜在化合物对PPARγ的多种亚型表现出相对较高的结合亲和力（结合能< -8 kcal/mol）。其中，ASA-VI对PPARγ的多种亚型显示出稳定的结合亲和力。随后的分子对接研究了ASA-VI与PPARγ各亚型之间的结合机制。对于单体，ASA-VI形成常规氢键（Glu378、Asn424、Leu379、Asp381、Ser382）、π-供体氢键（His425）、范德华相互作用（Glu427、Pro426、Lys230、Ala231、Tyr219）以及烷基接触（Ala235、Arg234、Lys240）。在同源二聚体中，相互作用包括常规氢键（Ile472、Gln444、His323、Lys319、Tyr320、Arg397）、碳-氢键（Arg397、Tyr320、Gln444）、范德华力（Ser289、Tyr473、Gln454、Thr447、Val293）以及烷基接触（Val450和His323）。分子动力学模拟表明，ASA-VI对PPARγ蛋白的两种亚型均具有强结合亲和力，这种稳定结合可能有助于减少PPARγ蛋白的降解。通过表面等离子体共振分析验证了ASA-VI与PPARγ之间的结合亲和力。结果表明，ASA-VI以浓度依赖性方式特异性结合PPARγ，最大结合响应值随浓度梯度增加并最终达到饱和。解离常数测定为0.536 μM（5.36 × 10⁻⁷ M），表明在10⁻⁷ M级别具有中等结合亲和力。这一结合强度水平既确保了有效的分子相互作用，又避免了过强结合可能带来的潜在生物毒性，从而为ASA-VI通过直接结合PPARγ发挥其调控作用提供了实验证据。

图1 川续断皂苷VI在脂多糖刺激的小胶质细胞中激活PPARγ

总结

本研究通过综合运用分子对接、动力学模拟、表面等离子体共振以及体外和体内方法，从植物药中鉴定出天然化合物ASA-VI为一种小胶质细胞PPARγ激动剂。研究进一步在慢性不可预知温和应激小鼠模型中评估了ASA-VI的抗抑郁效应，并通过检测ASA-VI对小胶质细胞表型、神经炎症和突触可塑性的影响来探究其潜在机制。最后，研究利用小胶质细胞条件性Pparg敲除转基因小鼠，研究了小胶质细胞PPARγ在介导ASA-VI改善神经炎症、突触损伤和抑郁症中的作用。总之，ASA-VI通过激活小胶质细胞PPARγ缓解应激诱导的抑郁和突触损伤，为开发靶向小胶质细胞PPARγ以治疗抑郁症等应激相关神经精神障碍的新型疗法提供了有价值的基础。

文献链接

https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.06.025

中医药基础科研技术服务及加群交流：

相关咨询，加微信：1278317307。

【福利时刻】科研服务（点击查看）：、、、、、。咨询加微信：1278317307。