四川
表观遗传改变，特别是DNA甲基化，会随着年龄的增长在不同组织中积累，但这些改变在不同器官中是否遵循一致的模式仍知之甚少。
近日，来自莫纳什大学的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“Meta-analysis of DNA methylation aging signatures in 17 human tissues”的文章。
该研究通过整合超过1.5万个全血及实体组织样本，跨越17种人类组织，绘制了一幅全景式的多组织衰老甲基化图谱。
在对这17种组织衰老图谱的全面剖析中，研究人员首先从差异甲基化位点、可变甲基化位点以及香农熵三个方面审视了甲基化组的重塑。结果显示，不同组织在衰老过程中表现出的甲基化变化剧烈程度存在显著差异。其中，大脑、肝脏和肺部展现出了最为庞大且显著的衰老相关差异甲基化位点，尤以大脑为甚，其相关位点超过了18万个。
随后，研究人员发现甲基化水平的“个体间变异度”在衰老过程中显得十分稀少且极具组织特异性。研究发现，仅在大脑、口腔黏膜、宫颈、肺和皮肤中观察到了显著的衰老相关变异度扩增，且组织间的重合度极低，这表明衰老带来的随机随机降解在不同器官中是独立且局部发生的。
与此同时，引入信息论中的香农熵来评估基因组整体的无序程度进一步揭示了组织特异性的衰老轨迹。在脂肪、乳腺和肾脏等代谢活跃或增殖活跃的组织中，混乱度的增加主要集中在那些衰老相关的差异位点上，符合经典的表观遗传漂移模型；而在大脑、肝脏、肺和皮肤中，混乱度的上升则伴随着平均水平改变与变异度扩增的交织，呈现出更为随机的表观遗传无序化。
紧接着，研究人员通过加权基因共表达网络分析构建了多组织的共甲基化网络。分析表明，随着年龄增长而甲基化程度加深的模块，主要富集在前脑发育和细胞粘附相关通路；而甲基化水平下降的模块，则与突触信号传导及免疫调节的失控密切相关。在寻找广谱衰老标志物时，研究发现诸如ELOVL2等核心基因的泛组织保守性，其中某一特定位点在高达15种组织中均展现出极其一致的衰老甲基化趋势。
在多组织通路的集成分析中，“核内与胞质”的衰老不平衡性被展现得淋漓尽致。全组织水平上，与转录因子活性、染色质重塑以及细胞间信号传导相关的通路普遍伴随着年龄增长而走向高甲基化，即发生转录抑制；相反地，涉及线粒体功能和高分子代谢的核心胞质过程则在绝大多数组织中普遍呈现出低甲基化及功能衰退。
最后，研究人员利用计算机模拟对这些衰老网络进行测试。模拟结果表明，绝大多数表观遗传衰老网络结构都极其脆弱且倾向于恶化，对潜在的干预表现出抗性。然而，网络中一个负责NAD+生物合成（烟酰胺核苷挽救途径）的模块却展现出了独特的韧性。由于NAD+水平随年龄增长而下降是导致线粒体功能障碍和DNA损伤积累的关键因素，这一具有强抗扰动能力的代谢通路的发现，强有力地支持了将NAD+代谢作为开发广谱抗衰老表观遗传疗法的核心靶点。
总而言之，该研究整合的甲基化图谱为解析人类衰老的分子基础以及识别潜在的生物标志物和转化疗法提供了新的角度。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-026-01164-5
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