人参活性成分抗衰老再添重磅新证！吉林大学揭示人参皂苷Rg5靶向KAT8-CISD2轴维持线粒体稳态并拮抗衰老

【写在前面】：本期推荐的是由吉林大学生命科学学院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示人参皂苷Rg5靶向KAT8-CISD2轴维持线粒体稳态并拮抗衰老。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Ginsenoside Rg5 targets the KAT8-CISD2 axis to maintain mitochondrial homeostasis and antagonize senescence

背景

线粒体是细胞能量代谢的核心调节因子，其功能障碍驱动细胞衰老。CISD2是一种线粒体外膜蛋白和长寿基因，随着年龄的增长而下降，突显了其在细胞衰老中的作用；然而，其翻译后修饰（PTMs）如何调节细胞衰老仍然知之甚少。

目的

本研究旨在阐明人参皂苷Rg5作为组蛋白乙酰转移酶KAT8活性的调节因子，调节CISD2-PTM从而发挥抗衰老作用的分子机制。

方法

使用基于SILAC的乙酰基蛋白质组学，CISD2被鉴定为KAT8/MSL乙酰转移酶复合物的底物。通过共免疫沉淀、GST下拉、环己酰亚胺追逐和蛋白质稳定性测定来检测KAT8和CISD2之间的相互作用。使用体外赖氨酸乙酰转移酶测定、修饰特异性抗体和定点突变评估KAT8介导的CISD2乙酰化。通过比较CISD2野生型和K74突变型细胞系，使用一系列检测方法，包括ROS产生、JC-1染色、ATP测量、SA-β-Gal染色和线粒体形态分析，评估了CISD2乙酰化对线粒体稳态的功能影响。使用细胞热位移分析（CETSA）、Rg5-PEGA下拉、竞争性结合分析和紫外吸收光谱研究了Rg5和KAT8之间的相互作用。通过mys-2（KAT8同源物）和cisd-1（CISD2同源物）的遗传耗竭，对秀丽隐杆线虫的进化保护进行了评估。在CISD-1和/或MYS-2 RNAi后，对衰老细胞和秀丽隐杆线虫的线粒体功能（JC-1、DCFH-DA、mtDNA含量和ATP水平）和细胞衰老（SA-β-Gal染色、EdU掺入和CCK-8测定）进行了评估。

结果

我们首次证明KAT8/MSL复合物在K74处乙酰化CISD2，从而阻止STUB1介导的K105泛素化和降解。重要的是，K74处CISD2的乙酰化可以保持线粒体稳态，增强细胞对氧化应激和衰老的抵抗力。在秀丽隐杆线虫中，MYS-2和CISD-1的同时敲除会加剧线粒体功能障碍并缩短寿命。此外，人参皂苷Rg5直接与KAT8结合，促进K74位点的CISD2乙酰化，维持线粒体稳态，并缓解细胞和线虫中与衰老相关的表型。

结论

这项研究表明，KAT8介导的K74处CISD2乙酰化通过抑制泛素介导的降解来维持线粒体稳态，这是抵抗细胞衰老的关键机制。人参皂苷Rg5作为KAT8激动剂靶向并激活该途径，从而为抗衰老干预提供了一种新的策略。

图文摘要

【前言】

细胞衰老是一种应激或生理诱导的状态，其特征是不可逆的细胞周期阻滞、衰老相关因子的分泌、大分子损伤和代谢重编程。这种重编程的一个标志是线粒体功能障碍，表现为线粒体膜电位降低、活性氧（ROS）产生增加、质子泄漏、线粒体融合和分裂受损以及三羧酸（TCA）循环代谢物水平降低。这种功能障碍是由线粒体稳态受损引起的，包括生物发生、线粒体吞噬和线粒体动力学的改变，累积的损伤进一步加剧了这种下降。应激诱导的衰老还涉及线粒体功能障碍，其特征是ROS产生增加、超氧化物过量产生和膜电位崩溃，通常与线粒体DNA（mtDNA）损伤有关。

人参皂苷是一种独特的三萜皂苷，是人参的主要生物活性成分。其中，人参皂苷Rg5（Rg5）是人参蒸煮过程中产生的衍生物，具有特别值得注意的药理特性。先前的研究表明，Rg5具有抗肿瘤、抗炎、抗糖尿病、保肝和心脏保护作用。此外，Rg5已被证明对线粒体稳态具有潜在的保护作用。例如，在脂多糖诱导的急性肝损伤模型中，Rg5被证明可以通过增强线粒体功能来抑制铁下垂，从而保护肝脏。此外，另一项研究表明，Rg5通过调节线粒体动力学，在辐射暴露下保持内皮屏障的完整性。尽管有这些发现，Rg5在调节细胞衰老中的作用仍然知之甚少。

在这项研究中，我们证明KAT8介导的CISD2乙酰化对于维持CISD2蛋白水平、维持线粒体稳态和对抗细胞衰老至关重要。此外，我们确定人参皂苷Rg5是一种靶向KAT8-CISD2轴以抑制细胞衰老的药理学药物。这些发现为CISD2在衰老过程中的作用提供了新的见解，并为抗衰老疗法的发展提供了新视角。

【结果部分】

1.CISD2是受KAT8/MSL复合物调控的潜在靶点。

2.KAT8/MSL复合物结合并乙酰化CISD2。

3.KAT8在K74处对CISD2的乙酰化调节CISD2蛋白的稳定性。

4.KAT8介导的CISD2在K74处的乙酰化通过K105位点调节其泛素化降解。

5.KAT8介导的CISD2在K74上的乙酰化对线粒体稳态至关重要。

6.CISD2-K74的乙酰化增强细胞增殖并对抗细胞衰老。

7.MYS-2和CISD-1协同调节秀丽隐杆线虫衰老过程中的线粒体稳态。

8.人参皂苷Rg5靶向KAT8-CISD2轴。

9.人参皂苷Rg5通过KAT8-CISD2轴延缓衰老。

【结论与讨论】

总之，我们的研究表明，KAT8介导的K74处CISD2乙酰化对于线粒体稳态和对抗细胞衰老至关重要。KAT8的损失降低了CISD2乙酰化和蛋白质稳定性，而人参皂苷Rg5增强了KAT8的活性，促进了CISD2的乙酰化和对抗衰老。这些发现确立了KAT8-CISD2轴是衰老的关键调控途径，并确定Rg5是治疗与年龄相关疾病的潜在药物。

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