皮下给药的误区—皮下给药会升高药物免疫原性

认知误区的由来

免疫原性可定义为某一物质诱导机体针对自身及同源蛋白产生免疫应答，或是诱发免疫相关不良事件的能力。免疫原性更强的生物制剂，更易诱导机体产生抗药抗体（ADA）。抗药抗体分为结合型抗体与中和型抗体。结合型抗体可能改变药物清除速率、改变药物药代动力学特征。中和型抗药抗体则会降低药物疗效，或是阻断药物与靶点的生物学作用。抗药抗体的生成会带来多重安全隐患，比如诱发超敏反应、输注相关反应、注射部位反应，造成原有疾病加重，改变药物体内暴露量，或是提升药物毒性风险。因此行业普遍认为，药物的免疫原性越低越好。

行业当前现状

长久以来，在部分场景下，同一款治疗药物的皮下制剂被认为免疫原性高于静脉制剂。但目前可用于直接对比皮下与静脉给药免疫原性的临床数据十分有限，现有证据并不完全支撑这一固有看法。两种给药途径产生免疫应答差异的诱因包含多项因素：皮下组织的生理结构、药物在注射部位的滞留时长，同时制剂配方、给药剂量、给药方案也会带来影响。在皮下组织微环境中，抗原提呈存在两条路径：一是皮肤定居的树突状细胞发生迁移完成抗原递呈，二是淋巴结定居型树突状细胞执行抗原递呈工作。静脉给药的生物制剂会直接进入体循环，而皮下注射的大分子药物需要经由淋巴系统完成吸收转运。除此之外，皮下给药的药物会在注射部位长时间滞留，且皮下制剂通常为高浓度配方。皮下给药更容易富集各类产品相关杂质，例如自身分子构象改变、工艺杂质、宿主细胞蛋白、蛋白聚集体等，上述物质均会诱发机体免疫应答。药物自身作用机制、药物靶向治疗的疾病类型，同样会对免疫原性结果造成影响。需要注意的是，免疫功能低下人群的免疫应答水平会有所减弱，若同步使用免疫抑制剂，该效应会更加明显。

已有证据表明，单纯检出抗药抗体，通常并不等同于产生具备临床意义的免疫应答，也不代表一定会对药物疗效与安全性造成负面影响。多款生物制剂的皮下剂型（Herceptin Hylecta、Tecentriq Hybreza、Vyvgart Hytrulo），相较于静脉剂型，抗药抗体检出率仅小幅上升（差距5%-20%），但这些产品的安全性与疗效均符合临床标准，均已顺利商业化上市。

在药企将静脉剂型改造为皮下剂型的研发阶段，给药器具、制剂本身的相关属性被视作可能影响免疫原性的因素。行业存在相关假说：容器密封系统的各类组分，包括硅油、残留金属、疏水接触面以及其他可浸出物，可能引发蛋白在接触面发生聚集，为药企的CMC工作带来特定难题。这里有一则典型的负面案例：促红细胞生成素α（Eprex）变更制剂配方后，搭配无涂层橡胶塞的预充针使用时，浸出物含量超标，最终导致慢性肾病患者纯红细胞再生障碍性贫血的发病概率显著升高。预充针在运输、使用过程中的震荡摇晃，也会生成微粒物质。产品关键质量属性（CQA）出现此类异常，已被证实和免疫应答增强存在关联。

尽管行业开展了大量研究，依托当前的技术手段，依旧难以精准预判具备临床实际意义的免疫原性应答结果。基于细胞水平的体外检测方法灵敏度普遍较高，但检测结果未必能够对应体内真实的试验结局。该局限性在当下格外突出：抗药抗体的生成会受到多重变量调控，既包含产品相关杂质、蛋白聚集体、亚可见微粒浓度、制剂辅料等产品本身因素，也包含皮下给药特有的变量，例如淋巴途径吸收特点、局部组织应答、患者个体化生理条件。时至今日，行业尚未形成公认的皮下给药体外、体内评价模型标准，部分原因是不同物种的皮下组织生理结构存在天然差异。

推翻该认知误区的最新突破性成果

同一种药物静脉与皮下给药的免疫原性风险对比，不仅是III期关键性临床试验的考察内容，也被设置为专项临床试验的核心研究方向，近期多篇汇总多款生物治疗药物数据、开展横向对比的研究成果正式发表。一篇纳入17种治疗蛋白的综述研究，依托临床抗药抗体检测数据证实：静脉给药与皮下给药的抗药抗体发生率不存在统计学显著差异。研究同时提出，相较于给药途径，治疗蛋白本身的分子属性，才是决定免疫原性强弱的核心因素。17种蛋白临床皮下和静脉给药ADA发生率对比如下表所示。

另一篇综述汇总了23款同时拥有静脉、皮下两种给药途径临床抗药抗体完整数据的生物制剂，绝大多数试验结果显示，两种给药方式的免疫原性发生率处于同一水平，如下图所示。该文献记录，仅有两款药物皮下给药的抗药抗体发生率远高于静脉给药（两种途径检出率差值超过20%），两款药物均为靶向PSMA/CD3的双特异性T细胞衔接器（*标记的两款），说明靶点对应的作用机制，会带来独有的免疫原性特征。除此之外，对应产品的美国药品说明书显示，关键性临床试验的专项评估结果证实，皮下给药产生的免疫应答，并未带来安全性风险，也未曾阻碍药品的审批上市。

最后

近年皮下与静脉给药免疫原性的对比研究，正在逐步扭转行业对于皮下给药免疫原性的固有看法，但该议题依旧是胃肠外给药领域持续讨论的热点。随着皮下给药生物制剂的上市数量不断增加，行业对于免疫原性风险的认知储备也在同步完善。后续将会有更多研究佐证：相较于药物作用机制等核心因素，皮下给药途径本身并不会对药物免疫原性带来负面作用。

即便试验观测到皮下给药后免疫原性小幅升高，研究的核心依旧是判断该变化的临床关联性，抗药抗体数值轻微上浮，大概率不会对用药安全性与疗效产生实质性影响。

引自：1）Anti‑Drug Antibody Incidence Comparison of Therapeutic Proteins Administered Via Subcutaneous vs. Intravenous Route；2）Subcutaneous Administration of Monoclonal Antibodies: Pharmacology, Delivery, Immunogenicity, and Learnings From Applications to Clinical Development

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