浙江
【写在前面】：本期推荐的是由江苏大学附属宜兴医院合作近期发表于Journal of Ethnopharmacology(IF6.8）的一篇文章，揭示当归鸡血藤汤通过AKT/FOXO3a通路抑制过度线粒体自噬和铁死亡，保护HS-5细胞免受化疗诱导的损伤。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
化疗是晚期恶性肿瘤的重要治疗手段，但超过80%的化疗药物可诱发骨髓抑制，导致血细胞减少及相关并发症，不仅增加患者风险，还常迫使化疗减量或中断，严重影响生存获益。目前临床常用的集落刺激因子、促血小板生成素及输血等支持措施，因不良反应、费用高、靶点单一且难以根本性恢复骨髓稳态而受限。骨髓造血功能依赖骨髓间充质干细胞（BMSCs）所构建的微环境，化疗药物可直接损伤BMSCs，其核心机制在于线粒体功能障碍（膜电位丧失、ATP减少、ROS堆积等），进而破坏能量代谢、诱导BMSCs凋亡，扰乱造血微环境。因此，保护BMSCs线粒体功能是干预化疗骨髓抑制的关键策略。
今天分享的这篇文章采用了“化学物质基础→表型药效评价→关键通路筛选→下游事件解析→靶点验证”的逻辑主线首次揭示当归鸡血藤汤通过AKT/FOXO3a通路抑制过度线粒体自噬和铁死亡，保护HS-5细胞免受化疗诱导的损伤。
【化学物质基础】
当归鸡血藤汤中到底什么成分能吸收入血？利用UHPLC-Orbitrap-MS分析DJD的化学成分及入血成分，最终共鉴定107种化学成分，其中38种入血成分（14原型+24代谢物），明确了真正的药效物质。
【表型药效评价】
DJD对BMSCs有没有保护作用？ 作者建立卡铂（CBP）诱导的细胞损伤模型，应用不同浓度的DJD含药血清进行干预。DJD浓度依赖性恢复细胞活力、迁移、造血因子分泌（GM-CSF/IL-6/SCF/VCAM-1），逆转细胞S期阻滞和凋亡。
关键通路筛选
DJD发挥保护作用的关键分子通路是什么？ 作者通过定量蛋白质组学和KEGG富集分析发现AKT/FOXO3a通路为DJD含血清的核心治疗靶点。并进一步验证，CBP特异性抑制AKT磷酸化诱导FOXO3a磷酸化不足而DJD能够精准恢复p-AKT和p-FOXO3a水平。
【下游事件解析】
通路异常后细胞内发生了什么？线粒体是细胞ROS 生成和能量代谢的中枢，其功能稳态与 AKT/FOXO3a 通路密切相关，该通路可能介导 CBP 诱导的损伤和含 DJD 血清的保护作用。为了阐明潜在的分子机制，作者进一步系统地评估了线粒体质量。发现CBP 会诱导线粒体形态和功能损伤，从而激活过度的自噬通量，最终引发细胞毒性。相比之下，DJD含药血清能够可稳定线粒体功能并调节过度激活的自噬通量。
此外，大量研究证实，过度的线粒体自噬激活可介导铁死亡。作者在此基础上，进一步分析不同治疗组的铁死亡水平，以阐明DJD含药血清对CBP诱导的细胞损伤的保护机制。发现CBP 通过调节铁死亡相关蛋白表达、破坏氧化还原稳态和诱导铁过载来触发铁死亡。DJD含药血清可逆转这些病理变化，其抑制铁死亡的作用可能与过度激活的自噬通量的调节密切相关。
【靶点验证】
那么DJD的有效成分是否直接结合关键靶点？ 作者结合分子对接、细胞热迁移实验（CETSA）和分子动力学模拟（MD）数据，发现其中丹酚酸B与FOXO3a稳定结合（结合能−6.1 kcal/mol），增强其热稳定性，复合物在100 ns内保持构象稳定，表明丹参酚 B-FOXO3a 相互作用具有热力学稳定性和持久性。
【结论与讨论】
综上，本研究采用化学组成分析、网络预测、蛋白质组学和实验验证相结合的多维研究策略，首次阐明了DJD含药血清改善CBP诱导骨髓抑制的核心机制。通过关键调控枢纽FOXO3a，DJD含药血清恢复AKT/FOXO3a 信号通路的信号功能，从而抑制过度线粒体自噬激活并随后阻断铁死亡。最终保护BMSCs并维持骨髓微环境稳态。该发现为DJD的临床应用提供了坚实的分子药理学基础，并为靶向干预CBP诱导骨髓损伤提供了新的见解。
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