复方多组学1区10分+: 同济医院揭示坤泰胶囊改善多囊卵巢综合征

【写在前面】：本期推荐的是由华中科技大学同济医学院同济医院中西医结合科、华中科技大学同济医学院同济医院中西医结合研究所等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示坤泰胶囊通过逆转色氨酸代谢变化和异常核AHR激活改善多囊卵巢综合征：一项多组学研究。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Kuntai capsule ameliorates PCOS by reversing tryptophan metabolic shift and aberrant nuclear AHR activation: a multi-omics investigation

背景

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种多方面的生殖内分泌疾病，越来越多的证据表明其发病机制与代谢改变有关。特别是，色氨酸-犬尿氨酸代谢失调已成为关键因素，尽管所涉及的确切机制尚不清楚。坤泰胶囊（KT）在治疗肥胖型多囊卵巢综合征方面显示出潜力，但其在调节色氨酸代谢方面的作用值得进一步研究。

目的

确定色氨酸代谢变化对多囊卵巢综合征的贡献，并评估KT的治疗潜力。

方法

用丙酸睾酮和高脂饮食建立肥胖PCOS大鼠模型。通过跟踪体重、糖脂代谢、动情周期、卵巢形态和血清性激素水平的变化来评估KT的疗效。此外，整合了多组学分析和WB，以研究血清和多个靶器官中色氨酸-犬尿氨酸代谢的变化。研究了犬尿氨酸配体AHR在细胞质和细胞核中的分布及其下游分子的变化，以阐明色氨酸代谢-犬尿氨素途径AHR信号轴在多囊卵巢综合征代谢和生殖并发症机制中的作用以及KT的影响。分析KGN细胞中AHR、CYP1B1和CX43的表达水平。最后，使用AHR激动剂和拮抗剂进行了验证性研究。

结果

KT有效地减轻了PCOS大鼠糖脂代谢紊乱、动情周期紊乱、性激素水平改变和卵巢形态异常。从机制上讲，模型大鼠表现出IDO1和TDO2过度激活，肠道微生物群稳态紊乱，导致色氨酸代谢明显向犬尿氨酸途径转变。它导致犬尿氨酸在循环和组织中的积累。犬尿氨酸的积累进一步推动了异常的核AHR积累，这与肝脏中CYP1B1和CD36表达的上调有关，CYP1B1的上调伴随着CX43的下调，同时卵巢中CX43的磷酸化增强。KT干预有效地逆转了这些关键的分子改变。体外实验进一步证实，KT直接拮抗犬尿氨酸诱导的AHR过度核积累和CYP1B1表达升高。

结论

过度激活的IDO1和TDO2，以及破坏的肠道微生物群稳态，诱导色氨酸代谢转变，从而过度激活核AHR积累。它通过CYP1B1和CD36的上调与肝脂肪变性和胰岛素抵抗有关，还通过CYP1B2和CX43表达的改变与卵巢功能紊乱有关。KT恢复了色氨酸代谢，减少了核AHR的过度表达，改善了PCOS的代谢和生殖障碍。

图形摘要

外源性TP和HFD补充持续提高肝脏IDO1和TDO2以及WAT中IDO1的表达，同时破坏肠道微生物群的稳态。这些因素共同推动TRP代谢向KYN途径显著偏移，导致循环和组织中TRP水平降低，同时KYN病理性积聚。KYN升高过度激活核AHR积累。它通过CYP1B1和CD36的上调与肝脂肪变性和胰岛素抵抗有关，还通过CYP1B2和CX43表达的改变与卵巢功能紊乱有关。KT恢复了色氨酸代谢，减少了核AHR的过度表达，改善了PCOS的代谢和生殖障碍。

图文摘要

【前言】

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种多方面的生殖内分泌紊乱，在育龄妇女中的患病率为6%至20%。其特征是临床和/或生化高雄激素血症（HA）、慢性无排卵和多囊卵巢形态，构成无排卵性不孕的主要原因。除了生殖表现外，患有多囊卵巢综合征的女性还容易患上严重的代谢紊乱，包括血脂异常、胰岛素抵抗（IR）、肥胖、2型糖尿病（T2DM）和心血管疾病。代谢功能障碍（如肥胖）反过来又加剧了PCOS的所有生殖和代谢结果。目前对PCOS的管理主要是基于症状和经验的，包括生活方式干预、二甲双胍、口服避孕药和体外受精（IVF）。然而，一些患者对当前疗法的有限疗效和相关副作用表示不满。因此，迫切需要更有效的干预策略，强调对PCOS病因和机制的深入探索。

在中医理论中，肥胖多囊卵巢综合征的不孕通常被归类为“肥胖相关不孕”。其主要病因是脾肾两虚，伴有痰湿内蕴（由于液体代谢受损，病理液体和浑浊物质积聚）。长期痰湿郁结和湿热内蕴可能会消耗体内的阴液，进一步导致阴虚火旺（一种以滋补液耗竭和阴虚病理热亢进为特征的模式）。坤泰胶囊（KT）由黄连、地黄、黄芩、白芍、茯苓和茯苓组成。补肾滋阴，清热解毒，调节心肾关系，健脾益气。在治疗卵巢早衰方面，KT因其能够提高卵巢中性激素受体水平、恢复卵巢激素分泌、改善卵泡质量和卵巢功能而得到广泛认可。最近，KT在治疗PCOS方面也显示出了潜在的疗效。现有研究表明，黄连及其活性成分小檗碱可以改善PCOS患者的胰岛素敏感性和卵巢激素合成。生物信息学分析进一步确定了88个KT治疗PCOS的潜在靶点，其中丰富的途径包括IL-17信号通路、p53信号通路和HIF-1信号通路。同时，随机临床试验证实，KT可以改善PCOS患者的糖脂代谢紊乱，提高胰岛素敏感性。与来曲唑联合使用，已被证明在改善卵巢功能和调节性激素水平方面比单独使用来曲唑更有效。对PCOS大鼠模型的研究还表明，KT可以改善代谢紊乱，并通过调节AGE-RAGE信号通路，抑制卵巢颗粒细胞凋亡，减少卵泡闭锁，从而恢复卵巢功能。然而，KT治疗肥胖PCOS的其他潜在机制尚不清楚。本研究旨在评估肥胖PCOS大鼠多器官和血清中TRP通路的改变，重点研究其与卵巢功能和肝脏糖脂代谢的关系。此外，我们将研究KT对肥胖PCOS大鼠TRP通路的影响，从而阐明其治疗肥胖PCOS的机制。

【结果部分】

1.KT化合物的表征。

2.KT缓解了肥胖 PCOS 大鼠的代谢紊乱以及卵巢形态与功能异常。

3.KT改善了肥胖 PCOS 大鼠的异常色氨酸代谢。

4.KT通过恢复肠道微生物稳态来抑制异常的TRP代谢。

5.KT缓解了肥胖 PCOS 大鼠肝脏中异常的TRP代谢。

6.KT改善了肥胖 PCOS 大鼠白色脂肪组织（WAT）中异常的TRP代谢。

7.肥胖 PCOS 大鼠肌肉中的TRP代谢未受干扰。

8.KT恢复了 AHR 信号传导及卵巢功能。

9.适宜药物剂量的确定。

10.KT抑制了由L-KYN引发的过度激活核AHR，并恢复了KGN功能。

【结论与讨论】

本研究系统阐明了TRP代谢紊乱的核心机制及其在肥胖PCOS中的多器官病理作用。外源性TP和高脂肪饮食增加了肝脏IDO1/TDO2和脂肪IDO1的表达，破坏了肠道微生物群，并将TRP代谢转向KYN途径。由此产生的KYN积累促进了核AHR的持续激活及其在肝脏和卵巢中的积累，导致肝脂肪变性、胰岛素抵抗和卵巢功能障碍。

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