抗焦虑药物：一部跨越150年的进化史

焦虑障碍是全球最常见的精神疾病之一，以过度恐惧、担忧和行为紊乱为特征。DSM-5-TR确认了七种主要类型：广泛性焦虑障碍、惊恐障碍、广场恐惧症、特定恐惧症、社交焦虑障碍、分离焦虑障碍和选择性缄默症。本文简要回顾抗焦虑药物的百年发展历程（心理干预不在讨论范围）。

从水合氯醛到苯二氮䓬：四个时代

在巴比妥类药物问世之前，酒精、鸦片等天然物质已被用于缓解焦虑数千年。1869年，水合氯醛作为第一个合成有机镇静催眠药进入临床，标志着现代抗焦虑药物的开端。但其依赖性问题严重，溴化物则因半衰期过长（9-12天）易蓄积中毒。

1903年，巴比妥（Veronal）上市，开启了巴比妥时代。此后半个多世纪里，超过50种巴比妥类药物广泛使用。然而，其致命缺陷是治疗指数极窄，过量致死风险极高。直到20世纪50年代，依赖和戒断问题才得到广泛关注。

1955年，甲丙氨酯（Miltown）获批，成为第一个以“镇静剂”名义上市的抗焦虑药。它迅速成为精神科首个“重磅炸弹”，但其滥用潜力和致死风险与巴比妥类相差无几。不过，它的商业成功为后来苯二氮䓬类的崛起铺平了道路。

1960年，氯氮䓬（Librium）问世，苯二氮䓬时代正式开启。地西泮、阿普唑仑等相继涌现。它们与巴比妥类作用于相同的GABA-A受体，但安全性显著提高——镇静作用更弱，致死性过量风险大幅降低，迅速成为全球处方量最大的精神药物之一。然而，依赖和戒断问题同样存在。1988年，英国药品安全委员会正式建议苯二氮䓬仅限短期使用（2-4周）。

图 抗焦虑药物史上的关键里程碑

SSRI时代及当前治疗现状

1987年氟西汀获批，标志着SSRI时代的开端。SSRI和SNRI逐渐取代了苯二氮䓬成为一线用药，优势在于：疗效证据更充分，副作用谱更窄，且不产生传统意义上的药物依赖（尽管部分患者停药时可能出现撤药反应）。

帕罗西汀在1996年成为首个获批用于焦虑障碍的SSRI，文拉法辛缓释剂在1999年获批用于广泛性焦虑障碍。如今，SSRI和SNRI仍是多数焦虑障碍的一线选择。

SSRI和SNRI是广泛焦虑障碍的一线药物。此外，丁螺环酮（5-HT₁A受体部分激动剂，无镇静和依赖风险）于1986年获批用于广泛性焦虑障碍；普瑞巴林于2006年在欧洲获批，但上市后发现了显著的滥用和依赖风险，目前处方已受到严格限制。普瑞巴林是欧洲药品管理局迄今批准的最后一种抗焦虑新药，而FDA自2007年批准度洛西汀后，再无新的抗焦虑药物获批。

部分药物在多种焦虑障碍中均有效，如帕罗西汀和文拉法辛缓释剂获批用于广泛性焦虑障碍、惊恐障碍和社交焦虑障碍；而丁螺环酮仅对广泛性焦虑障碍有效，对惊恐障碍和社交焦虑障碍无效。

当一线药物无效或不适用时，临床常使用超说明书药物：低剂量喹硫平在广泛性焦虑障碍中证据最充分，但需注意镇静和体重增加；β受体阻滞剂（如普萘洛尔）仅对表演型社交焦虑有效，对广泛型无效。目前尚无任何第二代抗精神病药获批用于焦虑障碍。

关于疗程，指南建议缓解后至少维持用药6个月，但最佳时长尚无共识，停药或继续用药应个体化决策。

停滞与突破：近20年的困境

过去二十年，抗焦虑药物研发几乎停滞。近20年来，欧美再无新药获批——这与巨大的临床需求形成了鲜明反差。

但困境中也有亮色。PH94B是一种鼻喷雾剂神经活性类固醇，正在针对社交焦虑障碍的“按需”使用开展3期试验，对公开演讲等情境性焦虑显示出潜力。

致幻剂辅助心理治疗则引发了更大关注。裸盖菇素和LSD等经典5-羟色胺能致幻剂通过5-HT2A受体增强神经可塑性、提升心理灵活性。MDMA则通过释放5-羟色胺、催产素等增强安全感和降低防御性。

一项Meta分析显示，5-羟色胺能致幻剂和MDMA均能减轻焦虑症状，5-羟色胺能致幻剂还可改善生活质量。在一项针对中重度广泛性焦虑障碍的2期试验中，单次LSD制剂（MM120）在4周时即呈现剂量依赖性的焦虑减轻，获FDA“突破性疗法”认定。

主题与未来展望

抗焦虑药物发展史中浮现出几个主题。

已获批药物通过多种机制发挥作用——包括GABA能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能机制，而在研化合物还靶向其他系统。这表明焦虑源于多个重叠神经环路的失调，而非单一通路。抗焦虑药在不同焦虑障碍中的疗效差异进一步提示存在不同但部分重叠的病理生理过程。

部分抗焦虑药有依赖和滥用风险，有些则无。与这些风险无关的药物包括丁螺环酮、羟嗪和多种抗抑郁药。旧药（巴比妥类、甲丙氨酯和苯二氮䓬类）依赖风险的延迟认识反映了当时的多重因素：较宽松的药品审批系统、有限的上市后监测和对依赖的不完全理解。如今，中枢神经系统活性药物的上市前评估已要求评估滥用和依赖潜力。普瑞巴林滥用和依赖风险的延迟认识说明某些风险可能只有在广泛临床使用后才会浮现。这些例子强调了严格上市前评估和上市后监测对保障药物安全的重要性。

甲丙氨酯、地西泮和SSRI的重磅炸弹地位表明公众对抗焦虑药物的大量需求。这种需求需要与适当的处方和公众及医疗专业人员教育相平衡，因为某些药物类别在焦虑障碍治疗中历史上曾存在过度使用。心理干预，特别是认知行为疗法，被推荐为轻中度焦虑障碍的一线治疗，因其疗效与药物相当但风险-获益比更优。

焦虑障碍高度流行且致残，但当前药物治疗疗效有限且副作用显著。抗焦虑药物研发在过去二十年基本停滞，近20年欧美无新药获批，反映了临床需求与治疗创新之间的差距。这种停滞遍及精神科大部分领域，部分反映了对疾病机制的不完全理解。尽管如此，一批焦虑障碍治疗药物正在研发中，反映了治疗方法的多元化。致幻剂辅助疗法尤其引人关注并显示出初步前景。我们需要新的治疗手段来减轻残疾、改善生活质量。