国家科技进步二等奖~上海瑞金医院王卫庆团队8年攻关登《自然》杂志~中药单体葛根素通过脑肠轴让肠道少吸油,小肠绒毛油脂吸收直减40%！

【写在前面】：本期推荐的是由上海交通大学医学院附属瑞金医院上海内分泌代谢病研究所内分泌与代谢疾病科等研究团队合作近期发表于Nature(IF56.1）的一篇文章，揭示中药单体葛根素通过脑肠轴让肠道少吸油机制。近期获得国家科技进步二等奖~

【题目及作者信息】

尽管脂肪是饮食中重要的能量来源，但过量摄入会导致肥胖。人们普遍认为，肠道中的脂肪吸收是通过器官自主扩散发生的。然而，这一过程是否受大脑到肠道轴的控制，在很大程度上仍然是未知的。在这里，我们证明迷走神经背侧运动核（DMV）在这一过程中起着关键作用。DMV神经元的失活会减少肠道脂肪吸收，从而导致体重减轻，而DMV的激活会增加脂肪吸收和体重增加。值得注意的是，投射到空肠的DMV神经元亚群的失活缩短了微绒毛的长度，从而减少了脂肪吸收。此外，我们发现了一种中药天然化合物葛根素，它模拟了DMV-vagus通路的抑制作用，从而导致脂肪吸收减少。光亲和化学方法和GABAA受体-葛根素复合物结构的低温电子显微镜显示，葛根素与变构调节位点结合。值得注意的是，DMV中的条件性Gabra1敲除在很大程度上消除了葛根素诱导的肠道脂肪减少。总之，我们发现抑制DMV-迷走神经-空肠轴通过缩短微绒毛的长度来控制肠道脂肪吸收，并说明了葛根素结合GABRA1在减肥中的治疗潜力。

【前言】

全球范围内脂肪及高热量食物摄入量的显著增加，已成为导致肥胖症和代谢性疾病持续流行的重要因素。为有效吸收脂肪，动物肠道进化出一套独特的吸收系统：该系统包含具有绒毛结构的长肠段、刷状缘微绒毛、丰富的肠血管与淋巴管以及神经末梢。这套系统经过精密调控，能够适应能量供应状态的变化——包括从禁食到重新进食的过渡阶段，以及从低脂饮食向高脂饮食（HFD）的转变。值得注意的是，肠道脂肪吸收通常被视为一种器官自主性过程，主要通过扩散作用实现，并部分依赖蛋白质介导的脂质转运机制。最新研究发现，脑源性因子与小肠脂肪吸收之间可能存在关联：例如，研究表明下丘脑神经元中瘦素受体的缺失会干扰肠道微粒体甘油三酯转运蛋白的表达。

在迷走神经系统中，孤束核（NTS）与 DMV 共同构成脑-肠道轴的核心枢纽10。 NTS 接收来自肠道的多条迷走神经传入信号，并将其与其他区域的输入信号整合后，将综合信号传递至 DMV；该区域内的不同神经元会产生不同的输出反应，以调节胃肠道运动并促进消化。迷走神经切断术联合胃窦切除术可因胃动力受损导致食物颗粒在肠道内消化不良，从而降低脂肪吸收率。目前尚不清楚 DMV 发出的迷走神经传出纤维是否在生理层面直接调控肠道脂肪吸收。

本研究通过调控DMV神经元的活性，揭示了其在控制空肠脂肪吸收中的作用。结果表明，使用用于治疗脑血管疾病的药物葛根素可通过抑制 GABAA 受体α1亚基（GABRA1）阳性DMV神经元，促进粪便中脂肪排泄并导致体重减轻。这些发现揭示了一种此前未知的调控肠道脂肪吸收的脑-肠轴机制，并确定了靶向该通路的有效药物葛根素。

【结果部分】

1.DMV调控空肠脂肪吸收及体重增加。

2.葛根素的给药可抑制DMV活性，并降低空肠脂肪吸收量。

3.葛根素可与GABAA受体的α1亚基结合，从而调节DMV神经元功能。

4.投射至空肠的DMV神经元调控脂肪吸收与体重增加。

5.抑制DMV-迷走神经通路可缩短空肠微绒毛长度，从而降低脂肪吸收。

【结论与讨论】

从临床角度而言，我们证实从葛根根中提取的异黄酮成分葛根素能够抑制 DMV -迷走神经通路，从而降低脂肪吸收。此外，通过冷冻电镜分析，我们发现葛根素可与GABRA1受体结合并发挥正变构调节剂作用。在 DMV 模型中删除Gabra1基因后，葛根素对脂肪吸收的抑制作用完全消失。这些结果表明：葛根素通过结合 GABAA 受体抑制 DMV 神经元活性及脂肪吸收，因此具有作为潜在抗肥胖药物的潜力。与美国食品药品监督管理局批准的抗肥胖药奥利司他（其通过与脂肪酶形成共价键阻断脂肪酶活性来促进脂肪分解）不同，葛根素通过调节 DMV 功能和调控空肠微绒毛来抑制肠道脂肪吸收；而奥利司他则存在肝损伤、脂肪性腹泻等不良反应。在此方面，葛根素可能成为调节多余脂肪排泄的安全替代方案。因此，有必要开展进一步临床研究以明确葛根素对人体的治疗作用及潜在副作用。综上，本研究表明：靶向调控 DMV -迷走神经通路以调节肠道脂肪吸收，可能是治疗肥胖症及代谢性疾病的一种潜在策略，并为未来探索脑-肠营养吸收调控机制奠定基础。

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