ALK阳性肺癌术后，如何把复发风险降到更低？恩沙替尼登上NEJM，带来一个重要答案

作者：seacat

对于很多肺癌患者来说，手术成功并不意味着真正“毕业”。

尤其是ALK阳性非小细胞肺癌患者，虽然肿瘤已经切除，但未来几年依然面临复发风险。很多患者在复查时最害怕听到的一句话就是：“发现新的病灶了。”

因此，术后辅助治疗的意义只有一个——尽可能减少复发，让更多患者真正走向长期生存，甚至临床治愈。

近日，一个让ALK阳性肺癌患者振奋的消息传来：恩沙替尼辅助治疗III期研究ELEVATE正式发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志（NEJM）》[1]。NEJM作为全球临床医学领域最具影响力的综合性医学期刊之一，主要刊登具有推动临床实践的重大医学研究成果。创刊200余年来，NEJM以极其严格的同行评审标准著称，每年投稿量超过万篇，最终发表率仅约5%-7%。一篇NEJM的Original Article，往往代表着全球临床实践的变革。

与此同时，恩沙替尼用于ALK阳性IB-IIIB期非小细胞肺癌术后辅助治疗的新适应症上市申请，也已经获得国家药品监督管理局（NMPA）受理。

对于患者而言，这意味着什么？

今天，我们一起来看看这项研究究竟带来了哪些改变。

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为什么NEJM发文值得关注？

很多患者会问：“药物发表论文和我有什么关系？”事实上，对于一款药物来说，能够登上NEJM，不仅仅是一篇论文发表这么简单。NEJM发表ELEVATE研究代表着对其的科学价值和临床意义的高度认可，意味着从创新性设计到数据管理都经受了最严格的检验。

ELEVATE研究是目前IB-IIIB期ALK阳性非小细胞肺癌术后辅助治疗领域唯一一项采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计的注册III期临床研究。双盲和安慰剂对照意味着最大限度地排除了研究者和患者的主观偏倚，研究结论更科学更可信。

此次发表的ELEVATE研究还有一个特殊意义：它成为肺癌领域首个发表在NEJM上的中国原研ALK-TKI III期注册研究。这意味着中国科学家和中国创新药物，不再只是追随国际标准，而是在为全球ALK阳性肺癌治疗提供新的循证医学证据。

当然，对于患者来说，更重要的还是研究数据到底好不好？手术之后，复发风险能降低多少？

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恩沙替尼辅助治疗降低80%复发风险

ELEVATE研究是一项针对ALK阳性可手术（IB期-IIIB期）非小细胞肺癌患者开展的III期临床研究。患者完成手术后，临床医生根据患者术后TNM分期进行复发风险评估，并据此决定是否进行辅助化疗。入组患者完成相应治疗后再随机分组，接受恩沙替尼或安慰剂治疗2年。

研究最核心的指标叫做DFS（无病生存期）。简单理解就是：患者在术后能够保持“不复发、不转移而且生存”的时间有多长。

研究结果令人鼓舞。在Ⅱ-IIIB期患者中，接受恩沙替尼辅助治疗后，疾病复发或死亡风险相比安慰剂下降80%。

换句话说，同样做完手术，恩沙替尼组两年后仍然保持无复发状态的人数明显更多。

而在全部IB-IIIB期患者中，结果同样出色，恩沙替尼组2年无病生存率87.3%，对照组57.2%，恩沙替尼组复发或死亡风险同样降低80%。在此之前同类的阿来替尼已在临床获批用于术后辅助治疗，基于ALINA的研究设计采用了去化疗的模式，ELEVATE研究采用个体化辅助化疗+2年ALK-TKI，更能降低早期复发或死亡风险。

图一 研究者评估的无病生存期

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ALK阳性患者最担心的脑转移，能预防吗？

很多ALK阳性患者都知道这种类型肺癌有容易发生脑转移的特点，即使手术成功，未来也可能在脑部出现复发，而脑转移往往会影响患者生活质量，增加治疗难度，最终缩短生存期。因此，术后治疗除了防止全身复发，能否保护大脑免于转移同样重要。

恩沙替尼有较高的脑脊液药物浓度[2]，在晚期一线治疗的III期研究eXalt3中，恩沙替尼治疗基线脑转移ALK阳性患者的颅内客观缓解率达64%[3]，提示恩沙替尼具有较强的入脑能力，对脑转移有较好的防治作用。

ELEVATE研究显示恩沙替尼组脑转移发生率仅为3.6%，而对照组达到12.4%，恩沙替尼将中枢神经系统复发或死亡风险降低了78%。这意味着患者不仅能够获得更长的无复发生存时间，也明显减少发生脑转移的可能性。对于ALK阳性患者来说，这一点尤其具有现实意义。

图二 不同ALK-TKI的脑脊液药物浓度和脑脊液/血浆药物浓度

图三 中枢神经系统（CNS）无病生存期

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长达2年的治疗，患者能坚持下来吗？

很多患者看到辅助治疗需要持续2年时，首先想到的是：“副作用会不会太大？”事实上，辅助治疗和晚期治疗有一个重要区别，辅助治疗患者本身已经没有可见肿瘤，治疗目标是预防复发，因此安全性和耐受性尤为重要。需要明确的是，“安全性”与“耐受性”是两个不同维度的概念，安全性侧重于用药后有多少比例的患者会出现不良反应；而耐受性侧重的是当不良反应真正发生后，患者能否承受并继续坚持治疗。

在安全性方面，ELEVATE研究显示因不良反应导致永久停用恩沙替尼的患者比例仅为2.2%。而在耐受性层面，恩沙替尼大多数不良反应属于轻度的1-2级。研究中观察到恩沙替尼的皮疹等常见不良反应，多数能够通过规范管理得到控制。对于需要长期服药的患者而言，既能接受安全可控的治疗，又能在出现不良反应时依然保持较高的治疗依从性，这样的“双重保障”无疑大大增强了他们完成全程治疗的信心。

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为什么ELEVATE研究对中国患者特别重要？

除了疗效数据亮眼，ELEVATE研究还有一个特点，它更接近真实临床实践。例如研究允许医生根据患者具体情况决定是否接受辅助化疗。结果显示无论患者是否接受过辅助化疗，后续使用恩沙替尼都能够带来显著获益。这意味着临床医生未来可以根据患者年龄、身体状况、病理分期以及复发风险，制定更个体化的治疗方案。

值得注意的是，亚组分析中IIIB期患者恩沙替尼组的DFS获益更为显著（HR 0.13），提示在复发风险更高的患者中，在辅助化疗后继续恩沙替尼辅助治疗能更好地降低复发风险。

图四 DFS 获益亚组分析

此外，研究还首次前瞻性纳入了较大比例的IB期患者。过去ALK辅助治疗研究主要集中在复发风险更高的患者群体，而对于IB期患者，高级别循证证据相对有限。

ELEVATE研究提示即使是更早期的IB期患者，同样能够从恩沙替尼辅助治疗中获益。这也为未来更多早期患者争取到了更大的治愈机会。

基于此，在最新版的2026 CSCO非小细胞肺癌指南中，恩沙替尼已经被纳入ALK阳性IB-IIIB期患者术后辅助治疗推荐。[9]

图五 2026年CSCO非小细胞肺癌指南更新，首次推荐ALK-TKI用于IB期术后辅助治疗

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恩沙替尼辅助治疗新适应症申报获受理，意味着什么？

对于患者来说，另一个值得关注的消息是恩沙替尼用于ALK阳性IB-IIIB期非小细胞肺癌术后辅助治疗的上市许可申请已经于2025年11月25日获得NMPA受理。这意味着相关审评审批工作已经正式启动。

随着审批进展推进，未来有望为我国ALK阳性早中期肺癌患者提供新的标准治疗选择。而随着辅助治疗适应症进入审批流程，该适应症进入医保目录也是最值得患者期待的。

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过去十余年，ALK靶向治疗改变了晚期患者的生存结局。

如今，治疗目标正在进一步前移。

对于可手术ALK阳性肺癌患者来说，关注点已经不仅仅是“控制疾病”，而是“如何减少复发”“如何获得更长生存”“如何实现临床治愈”。

ELEVATE研究登上NEJM，不仅代表一项研究获得国际认可，更重要的是，它让越来越多ALK阳性患者看到了术后长期无病生存的希望。

从手术切除肿瘤，到通过精准辅助治疗降低复发风险，ALK阳性肺癌正逐步迈向“治愈时代”。

而这一次，来自中国的原研药物也在其中留下了重要印记。

参考文献

[1]Yue D, Huang M, Song P, et al. Ensartinib in Resected ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2026;395(2):151-161.

[2]Jianhua Chang. 1370P Poster at ESMO 2023.

[3]Leora Horn, Ziping Wang, Gang Wu,et al. Ensartinib vs Crizotinib for Patients With Anaplastic Lymphoma Kinase−Positive Non–Small Cell Lung Cancer A Randomized Clinical Trial. JAMA OncolPublished Online: September 2, 2021 2021;7;(11):1617-1625.

[4]Shirish M Gadgeel, Leena Gandhi,et al. Safety and activity of alectinib against systemic disease and brain metastases in patients with crizotinib-resistant ALK-rearranged non-small-cell lung cancer (AF-002JG): results from the dose-finding portion of a phase 1/2 study. Lancet Oncol 2014,15: 1119–28.

[5]Alectinib NDA clinical pharmacology review.

[6]CSF Concentration of the Anaplastic Lymphoma Kinase Inhibitor Crizotinib. Journal of Clinical Oncology, 2011,29(15): pp e443-e445.

[7]Giulio Metro, Gianluigi Lunardi, et al. CSF Concentration of Crizotinib in Two ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer Patients with CNS Metastases Deriving Clinical Benefit from Treatment, Journal of Thoracic Oncology,2015,10(5):e26-e27.

[8]T. Bauer, et al. Brain Penetration of Lorlatinib and Cumulative Incidence Rates for CNS and Non CNS Progression from a Phase 1/2 Study. Journal of Thoracic Oncology Vol. 13 No.10S:s382-s383.

[9]中国临床肿瘤学会：2026年非小细胞肺癌诊疗指南

[10]Yang Y, Zhou J, Zhou J, et al. Efficacy, safety, and biomarker analysis of ensartinib in crizotinib-resistant, ALK-positive non-small-cell lung cancer: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2020;8(1):45-53.

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