三战三败！恒瑞医药“双艾”组合在美上市又被拒了

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“同一个问题，三次了！”恒瑞医药今天中午的一则公告，搅动了投资者们的心弦。

根据公告，恒瑞医药的国产PD-1联合疗法在美上市一事临门一脚前又受挫了。

1、7月10日中午，恒瑞医药发布公告称，公司收到美国食品药品监督管理局（FDA）关于卡瑞利珠单抗联合合作伙伴Elevar Therapeutics的药物Rivoceranib（国内上市产品名称为阿帕替尼）用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请的完整回复信（下称“CRL”）。

公告披露，本次审批受阻根源来自阿帕替尼配套生产场地，该厂区在2026年4月完成FDA现场cGMP监督检查后，核查人员出具483观察缺陷清单。目前恒瑞已组织质量、生产团队逐条拆解监管提出的问题，同步制定闭环整改方案。

从公告来看，这次申报涉及的相关场地实则在 2025 年已经通过了欧盟的检查。 但FDA显然更精细，给出了否定的答案。

恒瑞医药表示，这次 CRL 未涉及对产品临床研究数据、安全性及有效性方面的问题。 公司会积极与FDA及合作伙伴ElevarTherapeutics 进行密切沟通，以明确后续的申报计划。

2、恒瑞医药备受关注的“双艾”组合，就是卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，是恒瑞医药针对晚期肝癌研发的创新疗法。该产品通过PD-1抑制剂增强免疫反应，同时利用VEGFR抑制剂阻断肿瘤血管生成，展现出协同抗癌效果。

2023年1月31日，恒瑞医药发布公告，国家药品监督管理局批准了卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）的新适应症，联合阿帕替尼（艾坦），用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌患者。

2023年7月，卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）联合阿帕替尼（艾坦）用于晚期肝癌一线治疗适应证上市申请首次获得美国FDA受理。此后，“双艾”疗法即被市场寄予厚望，因其关系到恒瑞医药的创新药首次在美国市场上市。但随之而来的就是三次闯关FDA，三次受阻。

3、2024年5月，恒瑞医药收到FDA关于该药物生物制品许可申请（BLA）的完整回复信。信中，FDA 指出将基于企业对生产场地检查缺陷的详尽答复进行全面评估，同时由于国际旅行限制，在审核周期内可能无法全面完成生物学研究监测计划（BIMO）的临床检查。

换句话来说，就是FDA对恒瑞医药在制造过程中存在的缺陷答复并不满意。而且，由于部分国家的旅行限制，FDA无法对俄罗斯和乌克兰的关键临床试验中心进行现场审查。

被FDA“婉拒”后，2024年10月，恒瑞医药重新提交卡了“双艾”组合针对不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）。很快，公司成功收到FDA的《确认函》，这意味着申请被正式接纳进入审批流程。

然而，数月过去，恒瑞医药的二度扣门还是被FDA“拒绝”了。2025年3月，恒瑞医药公告指出，公司收到FDA关于注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物制品许可申请的完整回复信。回复信中 FDA 表示，相关生产场地检查需进一步提交答复，但 FDA 并未在回复信中说明具体原因。

今年2月份，恒瑞医药再度表示收到FDA的《确认函》，公司重新提交的注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗的生物 制品许可申请获得 FDA 受理。根据《处方药用户付费法案（PDUFA）》，FDA 对注射用卡瑞利珠单抗的目标审评日期为2026年7月23日。

这次申请结果在最后截止日期到来前，继续以失败收尾。

4、回过头来看，恒瑞医药累计收到3次FDA完整拒批函，三次驳回全程未质疑临床疗效、患者安全性数据，全部问题集中在生产 CMC/GMP 合规，仅首次叠加临床现场核查障碍。

对此，有观点指出，恒瑞采取 “查出缺陷再修补” 被动整改，而非以 FDA 标准前置设计产线、流程；通过欧盟 GMP 不等于适配 FDA，低估突击飞行检查常态化监管，两次整改后例行检查仍检出全新缺陷。

恒瑞在今天的公告中称，公司将积极与 FDA 及合作伙伴 Elevar Therapeutics 进行密切沟通，以明确后续的申报计划。不过，最终上市申请能否获得批准存在不确定性。

从二级市场来看，这一消息对恒瑞的冲击波似乎并不大。截至今日收盘，其报55.75元/股，股价从上午的最高上涨3.36%，最终回落到微增0.25%。

相比较而言，这个消息对负责本次美国申报的Elevar Therapeutics母公司韩国HLB公司影响较大，美东时间7月9日FDA通知下发后，7月10日韩盘HLB股价单日大跌29.89%，盘中触发临时熔断。