雄激素已经很低，前列腺癌为什么还会继续进展？

前列腺癌开始内分泌治疗后，PSA 往往会明显下降。可过了一段时间，有些患者的 PSA 又开始上升，影像上的病灶也可能增多。患者和家属常会问：是不是身体对药产生了抗体，药从此不管用了？
通常不是这个原因。更接近真实情况的是，治疗改变了肿瘤细胞的生存环境。
去势抵抗不等于“激素无关”
内分泌治疗会把血液里的雄激素降到很低，或者阻断雄激素受体，也就是 AR。大部分依赖雄激素的肿瘤细胞因此受到抑制，少数能够适应这种环境的细胞却可能存活下来。随着时间推移，这些细胞逐渐成为肿瘤里的主要群体，疾病便可能进入去势抵抗阶段。
去势抵抗的判断不能只看一次 PSA 波动。医生通常还要确认睾酮是否已经达到去势水平，并结合连续 PSA 变化、影像和临床症状。即使进入去势抵抗阶段，很多肿瘤仍然依赖 AR 信号，只是它们已经能够在雄激素很低的环境中重新接通信号。
这也是为什么进入去势抵抗阶段以后，ADT 通常仍会作为基础治疗继续保留。后续治疗是在低雄激素环境上增加新的治疗手段，并非简单地把原来的治疗全部停掉。
癌细胞怎样重新接通 AR 信号？
一种办法是增加 AR 的数量。癌细胞可以复制更多 AR 基因，产生更多受体。原来细胞里只有少量接收器，现在接收器增加了，即使周围只剩很少的雄激素，也可能维持部分信号。
另一种办法是改变 AR 的结构。某些 AR 突变会改变药物结合的位置，使原本用于阻断受体的药物难以继续发挥原来的作用。这里涉及特定药物与特定突变的组合，不能理解成所有患者使用抗雄药以后都会出现同样的变化。
还有一种受到较多关注的机制是 AR-V7。它是一种缺少配体结合域的 AR 剪接变体。普通 AR 需要雄激素与受体结合后才能启动，AR-V7 缺少药物主要作用的结合部位，下游转录功能却仍然可以保持活跃。
早期临床研究发现，检测到 AR-V7 的部分转移性去势抵抗患者，对恩扎卢胺或阿比特龙的应答较差。不过，AR-V7 的检测方法、样本质量和临床背景都会影响结果。一次检测不能脱离其他信息，单独替患者决定治疗方案。
血液雄激素很低，不代表肿瘤内部完全没有
耐药细胞还可能增加类固醇合成相关酶，在肿瘤局部利用胆固醇等原料合成少量雄激素。常规化验测到的是血液中的睾酮，不能精确反映每个转移灶内部的局部环境。
这些改变常常同时存在。肿瘤内部多产生一点雄激素，AR 数量再增加一些，受体结构也发生变化，几个看起来幅度不大的改变叠加起来，就可能让整条信号通路重新运行。
有些肿瘤会绕开 AR
并不是所有耐药都围绕 AR 展开。糖皮质激素受体 GR 与 AR 可以调控一部分相同的基因。在实验模型中，AR 长期受到抑制后，GR 表达升高，可能接手部分原来由 AR 维持的功能。这属于重要的机制研究，但不能据此自行停用或调整临床使用的糖皮质激素。
少数肿瘤还可能发生谱系改变，逐渐呈现神经内分泌样特征。这时 AR 和 PSA 的表达都可能下降。如果病灶进展很快、出现内脏转移，或者 PSA 与肿瘤负荷明显不匹配，医生可能考虑重新取材活检。影像和 PSA 只能提供线索，最终仍要结合病理判断。
出现进展后，需要重新核对什么？
医生会重新查看 PSA 的连续变化、睾酮水平、症状和影像，同时梳理患者以前使用过哪些药、疗效维持了多久。部分患者还需要进行肿瘤组织或循环肿瘤 DNA 检测，寻找可能影响后续治疗的分子改变。
化疗、针对特定 DNA 修复缺陷的 PARP 抑制剂，以及符合条件时采用的放射性配体治疗，都可能成为后续选择。每种治疗都有自己的适用人群，不能根据某一个耐药机制自行对号入座。
去势抵抗代表治疗进入了新的阶段，并不等于已经没有治疗机会。它不能用“药没用了”概括，需要结合病程、影像和分子信息继续分析。发现 PSA 或影像进展后，比较稳妥的做法是让主治团队重新评估，不自行停用 ADT，也不自行更换药物。
主要参考文献
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