北京
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近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）凭借在降糖、减重以及心血管保护方面的卓越疗效，已成为全球医疗界和公众关注的“明星药物”。
随着其在全球范围内的广泛使用，该类药物的安全性也日益受到严格审视。2023年，欧洲药品管理局（EMA）曾针对GLP-1RA可能引发的自杀风险展开调查，，相关安全警告也随之撤销。
但以上研究主要关注用药期间，临床上，GLP-1RA停药往往伴随着体重的反弹，这种落差是否会给患者带来精神上的冲击呢？
近期，《自然·代谢》杂志发表了来自上海交通大学医学院附属瑞金医院科研团队的论文，研究者通过分析医院数据库的大量电子健康记录数据，发现与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）或钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2i）相比，GLP-1RA往往在治疗期间表现出良好的精神心理安全性，但停药与2型糖尿病患者患抑郁和焦虑障碍的风险显著增加密切相关，这揭示了一个此前被长期忽视的“停药后精神脆弱期”。
研究数据来自上海市医院综合数据平台（SHLD），分析纳入了2018年至2024年间首次使用药物的2型糖尿病患者，并选择了作用机制接近的DPP4i和SGLT2i作为阳性对照组。按照1：1的倾向性匹配，最终纳入了22976对GLP-1RA vs DPP4i使用者，以及23524对GLP-1RA vs SGLT2i使用者。GLP-RA包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽、洛塞那肽。
分析发现，用药期间GLP-1RA的精神心理安全性非常好。相较DPP4i，GLP-1RA组的抑郁/焦虑复合风险相当（HR 0.95不显著）；而与SGLT2i相比，GLP-1RA组的风险显著降低了16%（HR 0.84）。这种保护效应对用药时间较短（≤270天）的患者更为明显。
停药后，精神心理安全性有了显著的变化。停药后的追踪显示，GLP-1RA使用者的复合精神事件发生率为9.42/100人年，显著高于DPP4i使用者的7.60/100人年（HR 1.19）；相比SGLT2i使用者（9.29 vs 7.77/100人年），风险同样显著上升（HR 1.16）。
这种风险激增在焦虑障碍方面表现得尤为突出，相较于停用DPP4i和SGLT2i，停用GLP-1RA后的焦虑风险分别增加了23%和18%。
为何停药会引发如此显著的焦虑和抑郁风险？研究者通过因果中介分析发现，停用GLP-1RA后，患者会出现明显的血脂反弹（包括总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇）。
其中，甘油三酯（Triglycerides）水平的升高作为一种体重反弹的代谢替代指标，在停药引起的精神障碍风险中起到了部分中介作用，分别解释了6.8%（对比DPP4i）和5.5%（对比SGLT2i）的额外风险。
停用GLP-1RA带来的体重急剧反弹以及随之而来的体重反弹焦虑（weight regain anxiety），被认为是核心的心理应激源。加之糖尿病患者群体本身就具有较高的精神疾病易感性，代谢反弹与巨大心理落差共同构成了停药后多因素交织的“精神脆弱期”。
研究者指出，在启动GLP-1RA治疗前，不应仅关注患者的代谢指标，更应常规评估其精神病史及当前心理状态，筛查抑郁、焦虑或自杀倾向，并提前向患者充分告知停药后可能面临的体重反弹风险；停药期同样需要对风险人群的情绪和心理变化进行密切的监测，并在必要时推荐心理专科介入，以减轻体重反弹焦虑带来的长期负面影响。
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参考资料：
[1]Zhang, T., He, P., Ji, Y. et al. Association of GLP-1RA discontinuation and risk of depressive and anxiety disorders in people with type 2 diabetes: a cohort study. Nat Metab (2026). https://doi.org/10.1038/s42255-026-01567-z
本文作者丨代丝雨
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