北京
近日，哈尔滨医科大学基础医学院免疫教研室马建教授团队联合西湖大学张泽力研究员、哈尔滨医科大学药学院孙斌教授、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所孔晖晖研究员等在Journal of Virology期刊发表题为《A Neuraminidase-Targeted Nanobody Confers Broad Protection Against Influenza B Virus》的研究论文。该研究鉴定出一株靶向乙型流感病毒神经氨酸酶保守催化表位的广谱抑制性纳米抗体VHH5。融合人IgG1 Fc结构域形成的VHH5-Fc，其体外抗病毒活性显著增强，并在小鼠高剂量致死性攻毒模型中表现出良好的预防和治疗性保护作用，为乙型流感广谱抗体药物研发提供了新的候选策略。
乙型流感病毒是季节性流感的重要病原体，具有明显的抗原多样性，对儿童、老年人等易感人群构成较大健康威胁。由于流感病毒具有较强的变异能力，开发能够应对不同毒株和谱系的广谱抗病毒策略，是流感防治的重要策略。神经氨酸酶在子代病毒从感染细胞表面释放及进一步传播过程中发挥关键作用，其催化活性位点相对保守，因此被认为是开发广谱抗病毒药物和抗体的重要靶点。
研究团队以重组乙型流感病毒神经氨酸酶为免疫原免疫羊驼，构建VHH噬菌体展示文库，筛选获得一系列CDR3区含有“DYR”基序的神经氨酸酶特异性纳米抗体。这些纳米抗体对多种乙型流感病毒神经氨酸酶表现出广谱抑制活性，其中VHH5的抑制活性最强。进一步实验显示，VHH5能够以浓度依赖方式抑制多种乙型流感病毒的神经氨酸酶活性，涵盖祖先株及B/Yamagata/16/88样、B/Victoria/2/87样两大谱系的代表性毒株。经融合人IgG1 Fc改造后，VHH5-Fc体外抗病毒活性显著增强，半数抑制浓度（IC₅₀）达到低纳摩尔水平，并对部分神经氨酸酶抑制剂耐药相关变体同样显示酶活抑制作用（图1）。
图1.双价VHH5和VHH5-Fc融合蛋白的抗病毒作用.
在B/Anhui/01/2024乙型流感病毒高剂量致死性小鼠攻毒模型中，VHH5-Fc在预防和治疗性给药情景中均表现出良好保护作用（图2A）。为阐明VHH5的酶活抑制机制，研究团队结合结构建模与分子动力学模拟，发现VHH5延伸的CDR3环能深入神经氨酸酶催化口袋，其中“DYR”基序及其邻近关键氨基酸与催化位点内的多个高度保守残基形成稳定相互作用，从而阻碍底物进入发挥神经氨酸酶活性抑制作用（图2B）。
图2VHH-5Fc对小鼠乙型流感病毒攻击的预防和治疗作用及其结构基础。
未来，研究团队将进一步开展高分辨率复合物结构解析、药代动力学和给药方式优化等研究，并探索鼻喷制剂、双特异性或多特异性纳米抗体等工程化形式，推动抗流感创新抗体药物研发与转化。
本期编辑：小黄
文章链接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00762-26
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