复方2区两个月online: 陕西中医药大学揭示桃核承气汤改善APID相关的局部子宫炎症损伤机制

【写在前面】：本期推荐的是由陕西中医药大学药学院、陕西中医药大学针灸治疗学院等研究团队合作近期发表于Journal of Ethnopharmacology(IF6.8）的一篇文章，揭示桃核承气汤通过调节炎症、氧化应激和JNK/p38 MAPK–NF-κB相关信号传导改善APID相关的局部子宫炎症损伤。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Taohe Chengqi Decoction ameliorates APID-related local uterine inflammatory injury through modulation of inflammation, oxidative stress, and JNK/p38 MAPK–NF-κB-related signaling

民族药理学相关性

桃核承气汤THCQD是《伤寒论》中的经典方剂，传统上用于清热、泻积、活血化瘀，治疗下焦积血和妇科瘀热病。急性盆腔炎（APID）在育龄期经常影响女性上生殖道，其急性期子宫损伤与炎症失衡、氧化应激和局部组织损伤密切相关。因此，在APID相关子宫炎症损伤的实验模型中评估THCQD可能为其与妇科炎症损伤的潜在相关性提供证据。

研究目的

评估THCQD在机械-化学损伤诱导的APID相关局部子宫炎症损伤大鼠模型中的作用，并探讨其与炎症反应、氧化应激和JNK/p38 MAPK-NF-κB-凋亡相关信号的可能关联。

材料与方法

使用子宫内膜机械损伤和宫内注射苯酚胶浆建立大鼠模型。通过生化测定、ELISA、组织病理学、UPLC-MS/MS分析、网络药理学、转录组学、分子对接、蛋白质印迹、RT-qPCR和免疫组织化学评估药效学作用和潜在机制。使用LPS刺激的原代大鼠子宫内膜上皮细胞、含H-THCQD的血清和JNK/p38 MAPK抑制剂进行基于细胞的验证。

结果

THCQD改善了炎症活化、氧化还原失衡、外周血炎性细胞异常和子宫病理损伤。综合分析和实验验证支持JNK/p38 MAPK–NF-κB–凋亡相关信号可能参与THCQD干预。

结论

THCQD减轻了APID相关的局部子宫炎症损伤，这种作用可能与JNK/p38 MAPK–NF-κB–凋亡相关信号的参与有关。这些发现为THCQD对APID相关子宫炎症损伤的影响提供了实验证据，并支持对妇科炎症损伤经典方剂的进一步机制研究。

图文摘要

【前言】

急性盆腔炎（APID）是一种女性上生殖道的急性炎症性疾病，主要由致病微生物从下生殖道向子宫内膜、输卵管、卵巢和盆腔腹膜的上升感染引起。它是育龄妇女常见的妇科疾病，与生殖发病率密切相关。APID的临床表现主要包括发热、下腹痛、阴道分泌物异常和盆腔压痛。急性炎症消退不足或延迟可能导致输卵管损伤，从而增加不孕、异位妊娠和慢性盆腔疼痛的风险。随着对盆腔炎的病原体谱、宿主反应和疾病结果的深入了解，APID不再简单地被视为由单一病原体驱动的局部感染，而是应该被视为由上升的多菌感染、宿主免疫失调和持续性炎症损伤共同形成的复杂病理过程。尽管目前的临床治疗仍然主要依赖于经验性的抗感染方案，但一些患者即使在接受标准化治疗后也可能继续出现持续的炎症和生殖后遗症。因此，研究APID相关炎症损伤的机制和潜在的干预策略仍然具有重要意义。

桃核承气汤（THCQD）最早记载于《伤寒论》，由桃仁、大黄、桂枝、芒硝和甘草组成，传统上用于“下角积血”，表现为下腹急、小便不畅、热证、闭经和痛经。该方剂组合物反映了化瘀、清热、化痰、调和方剂的治疗原则，这些原则与其在瘀热相关妇科疾病中的当代应用有关，包括急性盆腔炎、附件炎和子宫内膜异位症）。从中医辨证的角度来看，盆腔炎相关疾病通常被解释为与湿热积聚、热毒潴留和血瘀梗阻有关。先前关于盆腔炎及其后遗症的研究也使用湿热血瘀证作为草药干预的基础。在APID大鼠模型中，据报道，THCQD可以减轻与JAK2/STAT1信号通路调节相关的病理变化。此外，改良的THCQD联合雷火灸已在急性盆腔炎患者中进行了评估，并在治疗后评估了血清炎症指标。作为一种经典的化合物式，THCQD的研究价值不仅限于解释单一活性成分或单一信号通路的作用，更在于通过复杂病理网络中的多组分、多靶点和多通路干预揭示其整体调控特征。现代药理学研究表明，与THCQD相关的代表性成分，如大黄酸、大黄素、苦杏仁苷、甘草酸、槲皮素、柚皮素和白藜芦醇，具有多种药理特性，如抗炎、抗氧化、免疫调节和组织保护活性。此外，柚皮素和大黄素也被证明可以调节炎症相关损伤模型中的氧化应激失衡、异常凋亡和NF-κB/MAPK信号的激活。随着代谢组学等系统生物学技术的发展，对经典化合物配方机制的整体研究获得了新的方法论支持，现有的THCQD研究证明了这一研究策略的可行性。然而，尽管有这些传统和当代的临床应用，THCQD对APID相关局部子宫炎症损伤的影响及其潜在机制仍不完全清楚。

基于这一理论基础，本研究通过将子宫内膜机械损伤与宫内注射苯酚胶浆相结合，建立了急性期APID相关局部子宫炎症损伤的大鼠模型，并从多个层面评估了THCQD的干预效果，包括整体药效学效果、组织病理学、转录组综合分析和分子验证。此外，基于UPLC-MS/MS的化学分析、网络药理学、转录组学、分子对接、蛋白质印迹、RT-qPCR和免疫组织化学被整合在一起，以系统地研究其潜在的作用机制，特别关注炎症反应、氧化应激和JNK/p38 MAPK-NF-κB相关信号网络的参与。应该指出的是，这项研究侧重于急性期APID相关的局部子宫炎症损伤及其干预机制，而不是建立一个病原体驱动的上升感染模型，该模型完全概括了APID的临床过程。

【结果部分】

1.THCQD 改善了 APID 相关局部子宫炎症损伤大鼠的炎症反应、氧化应激及子宫组织病理学改变。

2.通过 UPLC-MS/MS分析获得的THCQD总离子色谱图。

3.针对APID相关局部子宫炎症损伤的THCQD候选靶点及作用通路的网络药理学分析。

4.假手术组、模型组及H-THCQD 组（n=3）的转录组分析结果。

5.THCQD 潜在活性成分与核心靶蛋白的分子对接分析。

6.THCQD对JNK/p38 MAPK 、NF-κB p65及凋亡相关蛋白的影响。

7.子宫组织中p- JNK 、p-p38及裂解型caspase-3的免疫组织化学分析。

8.THCQD 对子宫组织中MAPK 、 NF-κB 及细胞凋亡相关mRNA表达的影响。

9.血清浓度筛选及含H- THCQD 血清对原代大鼠子宫内膜上皮细胞炎症细胞因子释放的影响（n=6）。

10.含H- THCQD 的血清以及 JNK 或p38 MAPK 抑制剂对LPS刺激的原代大鼠子宫内膜上皮细胞中 JNK / p38 MAPK –NF-κB 信号通路及凋亡相关蛋白的影响（n=3）。

11.THCQD干预治疗APID相关局部子宫炎症性损伤的示意图。

【结论与讨论】

总体而言，在机制-化学损伤诱导的APID相关局部子宫炎症损伤大鼠模型中， THCQD 可减轻炎症反应、改善氧化应激失衡并缓解子宫组织损伤；在LPS刺激的原代大鼠子宫内膜上皮细胞中，含H-THCQD 的血清还能抑制炎症细胞因子释放及与细胞凋亡相关的分子变化。这些效应可能与 JNK /p38 MAPK – NF – κB –细胞凋亡相关信号通路的参与有关（如图11所示）。本研究结果为 THCQD 对 APID 相关子宫炎症损伤的作用提供了实验依据，并为经典方剂治疗妇科炎症损伤的机制研究提供了参考依据。

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