四川
骨髓衰老会损害造血和免疫功能，但这些过程在灵长类动物中是否可调控尚不清楚。
2026年7月16日，来自中国科学院动物研究所刘光慧、曲静联合中国科学院北京基因组研究所张维琦在Cell Stem Cell杂志发表题为”Vitamin C attenuates primate bone marrow aging at the molecular and progenitor level“的文章。
该研究在灵长类动物模型中证实，长期补充维生素C 能够有效延缓并逆转骨髓在分子和祖细胞水平上的衰老。
在这项跨越40个月的系统性研究中，研究人员以食蟹猴为研究对象，通过单细胞转录组测序技术，绘制了灵长类骨髓衰老及VC干预的多维度单细胞图谱。实验分为年轻对照组、中年对照组、老年对照组以及每日口服VC的老年干预组。
研究不仅评估了骨髓宏观的“红骨髓向黄骨髓转化”过程，更深入检测了细胞层面的衰老标志物。结果发现，老年对照组骨髓中核纤层蛋白LAP2和异染色质标志物H3K9me3显著流失，胞质内DNA泄露及其传感器cGAS分子增加，同时伴随着脂质过氧化物4-HNE和聚集体蛋白的累积，而长期VC干预能够显著逆转这些典型的细胞衰老指标，让老年骨髓细胞的分子微环境重新焕发生机。
在单细胞解析的细胞组分比例层面，研究揭示了灵长类骨髓衰老的一个核心特征：共同淋巴祖细胞（CLP）的严重枯竭以及造血分化的“髓系偏好”。随着年龄增长，无论是扁平骨还是长骨微环境中，CLP以及下游的B细胞、树突状细胞祖细胞均大幅减少，而巨噬细胞和自然杀伤T细胞等髓系或炎症相关细胞则异常增多。令人振奋的是，长期口服VC补充剂能够直接干预这一分化倾斜，显著挽救并扩增CLP祖细胞群。
紧接着，研究人员创新性地构建了灵长类单细胞转录组衰老钟，发现长期服用VC的老年猴，其骨髓细胞的转录组生物学年龄平均逆转了4.07岁。这一衰老时钟的减速效应还在表观遗传水平得到了独立的交叉印证，其中尤以免疫活性关键的未成熟B细胞和CLP祖细胞的转录本年龄逆转最为突出。
机制上，在VC的作用下，促炎性、促髓系分化及促衰老的信号通路被显著抑制，而促进淋巴细胞激活和造血分化的良性通讯网络则得到重新激活。在这其中，一个由VC调控的全新核心靶标——促颗粒蛋白（GRN）脱颖而出。GRN作为一种多效性生长因子，在老年猴骨髓中表达严重下调，而VC能够特异性地上调GRN及其受体SORT1的表达和通路活性，这提示GRN可能是介导VC骨髓保护效应的“关键信使”。
为了进一步验证这一发现是否具有临床转化价值，研究团队在人类离体原代细胞中进行了一系列验证实验。在来自老年人类供体的CD34+造血干祖细胞中，VC处理同样能够显著上调GRN的蛋白水平。
更重要的是，无论是直接给予重组GRN蛋白，还是使用VC，均能显著提高老年人造血祖细胞的体外克隆形成能力，并能使细胞内的H3K9me3水平上升、4-HNE和活性氧（ROS）水平下降，显示出惊人的细胞抗衰老效应。
总而言之，该研究阐明了灵长类动物骨髓衰老的分子结构，并指出了可供进一步研究的可调控通路。
参考文献：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S193459092600233X
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