王理伟教授、崔玖洁教授团队研究荣登《Nature Medicine》！HRS-4642联合化疗，让KRAS G12D突变胰腺癌不再“无药可医”

2026年7月9日，上海交通大学医学院附属仁济医院王理伟教授、崔玖洁教授团队在《Nature Medicine》上发表了一项Ib/II期临床试验，评估新型KRAS G12D抑制剂HRS-4642联合AG方案一线治疗KRAS G12D突变晚期PDAC的疗效与安全性。

研究结果显示，HRS-4642联合白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨在KRAS G12D突变的晚期胰腺导管腺癌患者中，展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性及可控的安全性。

该研究初步结果曾在2025年ESMO大会上口头报告，此次正式见刊标志着KRAS G12D靶向治疗在胰腺癌一线领域迈出了关键一步。

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研究背景

胰腺导管腺癌（PDAC）恶性程度极高，多数患者确诊时已处于晚期，丧失根治性手术机会，而以白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）为代表的一线化疗疗效有限，临床存在巨大未满足需求。KRAS G12D是PDAC中最常见的突变亚型，但因KRAS蛋白表面缺乏可供小分子结合的口袋，长期被视为“不可成药”靶点。

近年来，多款KRAS G12D靶向药物相继进入临床，如口服抑制剂RMC-9805和GFH375均显示出一定的单药活性，但这些口服制剂需频繁给药且多伴随腹泻、恶心等胃肠道毒性，对常伴消化道症状的胰腺癌患者尤为棘手，且多数研究集中于后线治疗，一线联合化疗的数据极为匮乏。HRS-4642则是一款新型高亲和力、选择性非共价KRAS G12D抑制剂，采用脂质体纳米颗粒静脉给药，利用增强的渗透性和滞留效应（EPR效应）实现肿瘤选择性蓄积。临床前研究显示，脂质体剂型使该药在肿瘤组织中的半衰期超过40天，每周期仅需在第1天和第8天给药两次即可有效抑制肿瘤生长，兼顾了疗效与便利性，也为联合化疗提供了理论依据。

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研究设计

这项研究是多中心、单臂、开放标签的Ib/II期试验，在中国10家中心开展。Ib期采用贝叶斯最优区间设计确定II期推荐剂量（RP2D），II期则在RP2D下进一步评估联合治疗的疗效与安全性。研究纳入年龄18至75岁、未经系统治疗的KRAS G12D突变局部晚期或转移性PDAC患者，ECOG体能状态评分0或1分，且至少有1个可测量病灶；排除既往接受过KRAS G12D靶向治疗或有活动性中枢神经系统转移者。

所有患者接受HRS-4642联合AG方案（白蛋白紫杉醇125 mg/m²+吉西他滨1000 mg/m²，21天为1周期，第1天和第8天给药）。主要终点为II期阶段的ORR（RECIST v1.1标准），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、PFS和总生存期（OS），并开展了ctDNA动态监测等探索性生物标志物分析。

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研究结果

截至2025年12月5日，研究共筛选68例患者，最终31例入组，其中30例为初治患者，1例为经治患者。中位年龄63岁，90.3%的患者ECOG评分为1分，87.1%存在远处转移（肝转移占61.3%）。Ib期4例患者接受起始剂量（第1天500 mg，第8天1200 mg）联合AG方案，未观察到剂量限制性毒性，安全监查委员会据此确定该起始剂量为RP2D。

中位随访12.3个月，30例初治患者的确认ORR达63.3%（95% CI：43.9%-80.1%），达到预设主要终点，DCR高达93.3%（95% CI：77.9%-99.2%）。在 29 例可评估疗效且有靶病灶评估结果的患者中，中位DoR为11.9个月，9个月DoR率达83%，提示缓解深度且持久。生存方面，中位PFS为13.1个月，6个月和12个月PFS率分别为89.4%和68.7%，6个月和12个月OS率分别为93.3%和83.3%。

安全性方面，所有患者均报告了治疗期间不良事件，≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为90.3%，但主要为中性粒细胞计数降低、白细胞降低、贫血和血小板降低等AG方案相关的血液学毒性，未观察到口服KRAS G12D抑制剂常见的胃肠道不良反应。上述不良事件均可通过剂量减少、中断给药或支持治疗有效管理，未发生因TRAEs导致永久停药或死亡事件，总体安全性可控。

探索性分析显示，HRS-4642能快速清除循环中的KRAS G12D突变，基线突变丰度与疗效无显著相关性，提示疗效主要由突变的存在与否决定，TP53、CDKN2A等共突变未对疗效产生显著影响。

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研究结论

综上，这项Ib/II期研究首次证实了HRS-4642联合AG化疗在KRAS G12D突变晚期PDAC一线治疗中具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，63.3%的ORR和13.1个月的中位PFS在数值上显著优于历史数据，为这一预后极差的患者群体带来了新的治疗希望。当然，单臂设计、样本量较小及全部入组中国患者等局限仍需正视，其结果的普适性有待更大样本验证。

❖专家简历❖

王理伟 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

肿瘤学二级教授，主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院首席专家

MDT专家委员会主任委员/上海交通大学胰腺癌诊治中心主任

中华医学会肿瘤学分会常委兼胰腺肿瘤学组组长

中国临床肿瘤学会理事/胰腺癌专家委员会首届主任委员

国家新药评审专家/中国胰腺病学会常务理事

中国抗癌协会常务理事/整合肿瘤肾脏病专委会首任主任委员

中国医师协会肿瘤医师分会常委兼不明起源多元发肿瘤学组组长

中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会副主任委员

上海市抗癌协会副理事长兼疑难肿瘤专委会主任委员

上海市医学会理事兼肿瘤内科专科分会主任委员

长三角肿瘤专科联盟会长

上海市领军人才、上海工匠、上海市优秀学科带头人

主要从事消化系统肿瘤及疑难肿瘤临床诊治和转化研究；2001至2004年美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）和MD Anderson肿瘤中心访问研究。主持制定了我国首个《胰腺癌综合诊治中国专家共识》、中国临床肿瘤学会首个《CSCO胰腺癌诊疗指南》和首个中国抗癌协会《肿瘤肾脏病保护技术指南》；主持8项国家自然基金项目（含2项自然基金重大研究计划项目）；2项重大新药创制项目和10多项各类基金项目；现为《Journal of Pancreatology》《肿瘤》副主编、《Cancer Research》《JHO》《临床肿瘤学》等杂志编委，发表SCI论文200余篇，他引2000余次

获上海医学科技一等奖/华夏医学一等奖/上海市抗癌协会一等奖

崔玖洁 教授

上海交通大学医学院附属仁济医院

副主任医师，医学博士，硕士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科

CSCO（中国临床肿瘤学会）青年专家委员会常委

CSCO胰腺癌专家委员会常委兼秘书

CSCO肿瘤营养治疗专家委员会委员、肝癌专家委员会委员

中国抗癌协会（CACA）胰腺癌专委会委员、肿瘤靶向治疗专委会委员

北京癌症防治学会肝胆胰临床研究专委会副主任委员

主持国家自然科学基金2项、上海市东方英才计划、上海市 “医苑新星”

发表SCI 60余篇（含 Signal Transduction and Targeted Therapy、Clinical Cancer Research 等），总IF超300分

参考资料：Cui, J., Jiang, K., Li, W. et al. KRAS-G12D inhibitor HRS-4642 plus chemotherapy in advanced KRASG12D-mutant pancreatic cancer: a phase 1b/2 trial. Nat Med (2026).

编辑：momo

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