阿尔茨海默赛道，迎来关键转折

过去二十多年，阿尔茨海默病疗法研发主要围绕β淀粉样蛋白（Aβ）展开。从一次次临床失败，到卫材/渤健的Leqembi和礼来的Kisunla相继获批上市，Aβ终于完成了疾病修饰治疗的首次临床验证，也证明了通过干预疾病病理过程能够延缓疾病进展。然而，这并不意味着阿尔茨海默病研发已经找到最终答案，一个问题始终摆在整个行业面前：除了Aβ之外，是否还有新的疾病修饰治疗策略，能够进一步改善患者获益？

长期以来，Tau蛋白一直被认为是最有希望回答这一问题的靶点。相比主要参与疾病早期病理改变的Aβ，Tau异常聚集与神经元损伤、认知功能下降以及疾病严重程度之间具有更高的一致性。然而，这一理论优势始终没有转化为临床成功。过去十多年，围绕Tau开展研发的多个项目相继失败，使这一领域一度陷入沉寂，也让市场开始怀疑，Tau究竟是不是一个可以真正实现临床突破的治疗靶点。

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AAIC 2026，

Tau疗法成为焦点

近日，2026年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2026）释放出一个重要的行业信号：经过多年探索，Tau研发开始出现能够同时证明靶点作用、生物标志物改善和临床获益的新一代治疗策略。从Biogen公布备受关注的II期临床完整数据，到大会展示的Tau研发管线，再到RNA疗法和血脑屏障递送技术不断成熟，整个领域的发展重点正在从验证Tau是否重要，逐渐转向如何真正利用Tau改善疾病修饰治疗效果。

连续失败之后，Tau终于迎来转机。

Tau并不是一个新靶点，相反，它几乎贯穿了整个阿尔茨海默病现代药物研发史。大量病理学研究早已证明，Tau病理扩散与患者症状出现和疾病进展之间的相关性明显高于Aβ。Aβ沉积往往早在临床症状出现前十余年便已经发生，而Tau蛋白不断聚集并向不同脑区扩散，则与患者认知能力持续下降几乎同步发生。正因为如此，Tau长期以来一直被认为比Aβ更接近疾病真正的病理过程，也被寄予成为下一代疾病修饰治疗靶点的厚望。

遗憾的是，现实远没有理论那样乐观。过去几年，多家国际药企围绕Tau投入大量研发资源，从单克隆抗体到小分子抑制剂，几乎所有主流技术路线都曾进入临床阶段，但最终结果却令人失望。包括Genentech与AC Immune合作开发的抗Tau抗体semorinemab在内，多个项目连续未能达到主要终点，其后其他Tau抗体项目也陆续停止开发。连续失败不仅使Tau长期被Aβ掩盖，也迫使整个行业重新思考问题究竟出在哪里：是真正选择错了靶点，还是治疗策略本身存在局限？

越来越多研究结果开始指向后者。Tau蛋白存在不同构象、不同聚集状态，同时分布于细胞内和细胞外，而过去多数抗体只能清除部分细胞外Tau蛋白，很难覆盖整个病理过程。与此同时，即使已经形成的Tau得到部分清除，神经元仍然持续产生新的Tau蛋白，使疾病进展难以真正得到控制。也正是在这样的背景下，整个Tau研发开始发生一次重要的技术路线调整，研发重点逐渐从“清除已经形成的Tau蛋白”转向“从源头减少Tau蛋白生成”。

这一变化在AAIC 2026体现得十分明显。大会介绍的Tau Pipeline Enabling Program（T-PEP）数据显示，自2023年以来，全球已有69个新的Tau研发项目进入开发管线。虽然进入临床阶段的项目数量增长相对有限，但新增项目大多来自反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）和基因治疗等新技术平台，而传统抗体和小分子项目的比例正在下降。这意味着整个领域并没有因为过去的失败而放弃Tau，而是在寻找新的解决方案。

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Biogen的临床验证

本届AAIC期间，最受关注的数据来自Biogen与Ionis联合开发的Tau反义寡核苷酸diranersen（BIIB080）Ⅱ期CELIA研究。事实上，这项研究在今年5月公布初步结果时曾引发不少争议。由于研究预设的主要终点是验证不同剂量之间是否存在剂量反应关系，而最终疗效最好的反而是最低剂量，因此严格意义上研究未达到主要终点，也让不少市场人士一度认为Tau疗法可能再次遭遇挫折。

随着AAIC公布完整临床数据，业内对于这项研究的评价开始发生明显变化。CELIA研究共纳入400余例轻度认知障碍或早期阿尔茨海默病患者，分别接受60 mg每6个月一次、115 mg每6个月一次以及115 mg每3个月一次三种给药方案，治疗持续18个月。结果显示，60 mg每6个月一次组表现最佳，可使临床痴呆评定量表总分（CDR-SB）恶化速度较安慰剂减缓26%，另外两个剂量组也分别达到14%和9%的疾病进展减缓幅度，并且多个认知和功能评价终点均朝有利方向变化。

真正引起广泛关注的，并不是26%这个数字本身，而是它所代表的意义。

目前已经获批的两款疾病修饰治疗药物中，Leqembi在Ⅲ期Clarity AD研究中使CDR-SB恶化速度减缓27%，Kisunla在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中达到35%。虽然不同临床试验之间不能进行直接横向比较，Ⅱ期研究与Ⅲ期注册研究在患者选择、研究设计和统计方法等方面均存在差异，因此不能简单认为diranersen已经达到或接近现有上市药物的疗效水平，但对于长期缺乏成功案例的Tau领域而言，能够在Ⅱ期研究中观察到与现有疾病修饰治疗相近量级的疾病进展减缓幅度，本身已经具有重要意义。

这也是为什么大会现场多位专家对于CELIA研究持相对积极态度。尽管研究未达到预设的剂量反应主要终点，但三个剂量组均显示出一致的治疗方向，同时Tau生物标志物持续下降、多个临床终点同步改善，使不少研究者认为，这一结果更符合真实药物效应，而并非偶然统计学波动。一些专家还指出，部分神经系统药物本身就存在最佳剂量窗口，并不是剂量越高疗效越好，因此缺乏剂量递增关系更值得作为药理学问题进一步研究，而不足以否定整个Tau降低策略。

更重要的是，这项研究第一次让整个Tau领域拥有了可以与现有疾病修饰治疗进行同一层级讨论的临床证据。过去十多年，人们讨论Tau更多是因为它具有重要病理学意义；而此次CELIA研究之后，产业界开始讨论的则是Tau疗法未来能否真正成为继Aβ之后第二条疾病修饰治疗路线。这种讨论重心的变化，或许比26%的数字本身更具有意义。

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研发思路正在发生改变

如果说CELIA研究最大的价值只是26%的疾病进展减缓，那么它的重要性可能还不足以引起整个行业如此广泛的关注。真正让研究者感到振奋的，是这项研究第一次比较完整地建立了“降低Tau表达—改善Tau病理—延缓疾病进展”之间的联系，也意味着过去几年Tau研发的技术路线调整开始得到临床数据支持。

研究显示，接受diranersen治疗后，患者脑脊液中的Tau蛋白水平平均下降50%～65%，Tau PET检查同样显示脑内Tau负荷明显降低。这说明药物不仅成功抑制了Tau蛋白的持续产生，也使脑组织自身清除Tau蛋白的能力重新占据优势。从目前公布的数据来看，Tau水平下降与多个临床终点改善方向基本一致，这也是不少专家认为该研究已经完成概念验证（proof of concept）的重要原因。

这一结果也解释了为什么近年来Tau研发开始逐渐放弃传统抗体路线。过去多数Tau抗体的思路，是识别并清除已经形成的Tau聚集体，希望阻止Tau病理进一步扩散。但随着研究不断深入，人们逐渐发现Tau远比最初认识的更加复杂。不同患者体内存在不同构象、不同折叠方式以及不同聚集状态的Tau蛋白，它们既存在于细胞外，也大量存在于神经元内部，仅依靠抗体很难覆盖全部病理形式，也难以阻止新的Tau持续产生。因此，即使能够清除部分Tau蛋白，也未必能够真正改变疾病自然进程。

ASO则提供了另一种思路。它并不针对某一种Tau蛋白，而是直接降解编码Tau的信使RNA，在蛋白合成之前便减少其产生，因此无需区分不同Tau亚型或不同聚集形式。从理论上看，这种策略能够整体降低Tau负荷，也更加符合Tau病理长期持续发展的特点。Ionis研发团队在大会期间也表示，降低Tau生成最大的优势就在于，不需要针对不同Tau种类分别设计药物，而是能够实现更加全面的Tau调控。

当然，这并不意味着Tau疗法已经取得决定性成功。CELIA仍然是一项II期研究，受试者数量和随访时间均有限，而且0.54分的CDR-SB改善幅度究竟能够转化为多大的临床价值，目前业内仍存在不同观点。一部分专家认为，这样的改善幅度患者和家属未必能够直接感受到；也有专家认为，阿尔茨海默病属于持续进展性疾病，疾病进展速度降低20%～30%，随着治疗时间延长，最终可能为患者争取更长时间保持独立生活能力。真正决定Tau疗法前景的，仍将是后续III期临床研究。

不过，无论最终结果如何，这项研究至少已经改变了业内对于Tau研发的整体预期。过去几年，人们讨论更多的是Tau是否还是一个值得继续投入的靶点；而现在，讨论的重点已经变成如何进一步优化Tau治疗策略，以及未来是否能够与Aβ疗法形成互补。这种讨论重心的变化，本身就说明整个领域已经进入新的发展阶段。

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从靶点竞争走向平台竞争

除了Biogen公布的临床数据，本届AAIC透露出的另一个重要趋势，是阿尔茨海默病研发正在从单纯围绕靶点竞争，逐渐转向技术平台竞争，其中最受关注的便是血脑屏障递送技术。

长期以来，血脑屏障始终是神经系统药物开发最大的技术障碍之一。大量大分子药物即使具有明确药理活性，也很难进入脑组织发挥作用，因此如何提高药物递送效率，已经成为决定下一代中枢神经系统药物竞争力的重要因素。大会期间，Denali Therapeutics介绍了其TransportVehicle平台最新进展。该平台利用转铁蛋白受体介导药物主动穿越血脑屏障，已经通过亨特综合征治疗药物完成临床验证，目前正进一步应用于Tau反义寡核苷酸以及Aβ抗体研发。与此同时，Roche开发的Brainshuttle平台也在持续推进，希望通过类似策略提高药物进入脑组织的效率。

值得注意的是，目前Biogen采用的是另一种思路，即通过腰椎穿刺直接将药物注入脑脊液，使ASO绕过血脑屏障进入中枢神经系统。Denali则认为，利用主动转运系统有望实现静脉给药，并获得更加均匀的脑内分布。这两种不同递送策略未来究竟孰优孰劣，还有待更多临床研究回答，但至少说明阿尔茨海默病药物的竞争已经不再局限于选择什么靶点，而开始延伸到如何更安全、更高效地把药物送达靶组织。

大会期间公布的另一项FDA分析，同样反映出现有Aβ疗法仍然面临现实挑战。研究整合了11项临床试验、7300余例接受Aβ抗体治疗患者的数据，结果显示，严重症状性ARIA发生率约为0.9%，虽然总体发生率较低，但仍出现3例死亡病例。年龄65岁以上、既往存在脑微出血以及携带APOE4纯合基因型均与严重ARIA风险增加相关。这些结果再次说明，如何在维持疗效的同时进一步改善安全性，仍然是未来疾病修饰治疗必须解决的问题。

相比之下，由于Tau降低策略并不直接清除Aβ，因此理论上不会产生ARIA。目前diranersen观察到的不良反应主要与腰椎穿刺给药有关，包括头痛、腰穿相关反应以及少数短暂意识混乱，大多数能够在数天内恢复。如果后续III期研究继续保持目前的安全性特征，Tau疗法未来不仅可能成为另一条疾病修饰治疗路线，也可能为部分不适合接受Aβ抗体治疗的患者提供新的选择。

Ref.

Joseph,A.Tau in the spotlight at Alzheimer's conference.STAT.12.07.2026.

Joseph,A.Biogen Alzheimer’s drug slowed decline at rates on par with approved therapies,study shows.STAT.14.07.2026.

图片来源：摄图网

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