北京
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在人类与病毒的长期博弈中，宿主细胞进化出了一种猛烈的防御机制——由Gasdermin（GSDM）蛋白家族介导的“细胞焦亡（Pyroptosis）”。当细胞感知到危险时，GSDM蛋白会被激活并在细胞膜上打孔，导致细胞破裂死亡，同时释放大量炎症因子以警告免疫系统。
但这一机制却并未被抗病毒治疗有效利用，因为不受控制的GSDM激活往往是有害的，例如在新冠病毒（SARS-CoV-2）或甲型流感病毒（IAV）感染中，过度的细胞焦亡会引发严重的全身性炎症风暴和组织损伤。
那么有什么方法可以精准地仅在被病毒感染的细胞中触发细胞焦亡吗？
今日，《细胞》杂志发表了来自军事科学院军事医学研究院和中国医学科学院团队的论文，研究者们开发了一种名为病毒蛋白酶启动的细胞裂解性死亡激活剂（VIDA）的通用抗病毒mRNA疗法平台，该平台通过特异性识别病毒生命周期中的核心蛋白酶，精准诱导受感染细胞“自杀”并激活局部免疫，颠覆了传统抗病毒药物依赖抑制病毒复制的单一机制，实现了一种高度安全且模块化的“杀伤与警报（Kill-and-alert）”广谱抗病毒新范式。
正常情况下，Gasdermin D（GSDMD）蛋白由宿主的caspase酶切割激活，释放出具有膜打孔能力的N端片段（GSDMD‑NT），从而导致细胞膜破裂、细胞死亡。
研究者将其天然切割位点替换为特定病毒蛋白酶（如甲型肝炎病毒HAV 3C蛋白酶）的识别序列，使其可以在未感染时完全静默，病毒感染后则被精准激活，释放GSDMD‑NT引发焦亡，同时拉响免疫警报，激活DC、NK、T细胞等抗病毒网络。这就是研究者所说的“杀伤与警报”。
多组学测序表明，在未感染的健康细胞中，VIDA处于完全静默状态，不会引起宿主转录组或蛋白质组的异常波动。在小鼠体内连续8天注射VIDA mRNA-LNP，小鼠的肝功能（ALT/AST）、体重及各项血液学指标均保持正常，无任何组织损伤。
接下来，研究者在经典的Ifnar1-/-小鼠甲型肝炎病毒（HAV）感染模型中测试了VIDA的抗病毒效果。实验结果显示，小鼠感染后当天接受治疗，相较对照组粪便中HAV RNA水平大幅下降了约100倍，肝脏中几乎检测不到病毒RNA阳性细胞，且肝脏转氨酶（ALT/AST）水平被完美控制在生理范围内；即使在感染确立后的第四天开始治疗，VIDA仍能表现出强效的抗病毒和肝脏保护作用。
研究者还将切割位点分别替换为寨卡病毒（ZIKV）的NS2B3蛋白酶和新冠病毒的NSP5主蛋白酶的识别序列，均能诱导相应感染细胞的特异性死亡、削减病毒载量，证实了VIDA平台的通用性。
鉴于病毒的自我进化非常快，研究者也引入了生成式AI对VIDA设计进行优化。以新冠病毒为例，AI设计的全新序列大幅提升了酶促转化率，对病毒抑制超过90%，展现出了比野生型序列更好的抗病毒效力。
VIDA平台的高度可编程性和模块化特征，面对未来可能爆发的未知新型病毒威胁非常有优势，只需将新病毒的蛋白酶切割序列插入VIDA骨架，就能够在极短时间内开发出靶向该病毒的mRNA药物，甚至可以将多个不同病毒的切割位点串联，制成能够抵抗多重感染或防止病毒突变逃逸的“多特异性”疗法。
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参考资料：
[1]Li L, Yan XL, Wang HY, et al. Viral protease-initiated lytic cell death as a universal antiviral mRNA therapy. Cell. 2026;189:1-15. doi:10.1016/j.cell.2026.06.031
本文作者丨代丝雨
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