抗肿瘤免疫治疗的另一面

免疫检查点药物出现前，晚期肿瘤治疗大多是多争取几个月；

免疫治疗换了逻辑，不直接杀癌细胞，而是把被肿瘤抑制的免疫系统重新解放出来。

临床很快发现，解放的免疫系统并不总是受控。有人打完几针后出现结肠炎，皮疹、瘙痒或大疱；还有人突然气短，CT上冒出大片磨玻璃影。

最麻烦的是少数神经、心肌和骨骼肌毒性。患者前几天可能只是觉得没力气，接下来就出现吞咽困难、呼吸肌无力和心肌损伤，病情进展快得不给留反应时间。

这些问题有个统一的名字，immune-related adverse events，也就是irAE。

01

免疫检查点，人体刹车

把PD-1和CTLA-4定义成肿瘤靶点不准确，他们不是癌细胞专属分子，而属于免疫系统正常负反馈机制。

免疫反应一旦启动，总要有办法收回来，否则感染过去了，T细胞还在满世界追着抗原打，人体根本扛不住。

肿瘤很聪明，劫持了这套刹车系统。

肿瘤细胞或周围免疫细胞表达PD-L1，与T细胞上的PD-1结合，抑制 T 细胞的攻击反应。原本用于保护正常组织的刹车，被肿瘤拿来自保了。

免疫治疗本意是把肿瘤借的刹车拆掉，但麻烦也由此而来。

因为药物 不知道哪一个T细胞准备打肿瘤，哪一个可能去攻击自身组织 ，所以irAE难以完全避免。

抗肿瘤免疫需要更强的T细胞活性，自身耐受需要限制这股活性。

两边争的是同一套免疫资源，想把油门踩深，又要求车不偏离车道！

那机制是什么呢？

最重要的是自身反应T细胞被重新放出来。

人体原本就可能存在低频自身反应性克隆，平时被PD-1、CTLA-4和Treg等按住，免疫结疗解除了封印，某些克隆开始扩增，进入组织并释放IFN-γ、TNF等炎症介质。

对肿瘤细胞来说，抗原只有一部分是突变的新抗原，另一些则是异常高表达或错误表达的自身蛋白。

如果被识别的肿瘤抗原也存在于正常组织里，攻击肿瘤的T细胞就可能发生交叉识别。

T细胞激活后，巨噬细胞、中性粒细胞和其他髓系细胞会被招募过来。

IL-6、TNF、IFN-γ、IL-17等信号持续放大炎症，内皮屏障和上皮屏障受到破坏，更多抗原暴露，新的免疫细胞继续进入。

这也是为什么某些难治性irAE可以用anti-TNF、IL-6 receptor blockade或者JAK抑制思路处理。

患者原本的免疫生态，年龄、遗传背景、既往感染、自身免疫病、肿瘤负荷、基础器官损伤、用药史和肠道菌群，都会改变反应阈值。

其实可以把免疫治疗理解成一次强烈的免疫扰动。

药物是外力，患者原来免疫状态决定了这次扰动往哪走。有人获得强而持久的抗肿瘤免疫，有人疗效一般却出现重度毒性，也有人同时获得疗效和irAE。

02

有副反应，是不是意味有效果

不少研究发现，发生某些irAE的患者，ORR、PFS或OS看起来更好。

这并非空穴来风。

免疫系统的充分激活既可能产生更强的抗肿瘤作用，也可能增加自身组织损伤。

但从看到相关性到实锤还很远。

典型的是患者要活得足够久、治疗得足够久，才有机会出现irAE，于是irAE组天然混入了更多治疗时间较长的人。后续生存更好，未必和毒性信号有关系。

还不能把所有irAE一概而论，轻度皮疹、甲状腺功能减退和暴发性心肌炎，临床意义完全不同。

适应证和药物方案也存在差异，某一种癌、某一种方案里的相关性，不能跨场景理解。

某些irAE可以被看作免疫激活的伴随信号，但不是有疗效的金标准，更不能为了保住想象中的疗效，拖着重度毒性不处理。

临床上偶尔会遇到患者好不容易对免疫治疗有反应，一旦用激素，担心把疗效压没，于是治疗升级犹豫不决。

出发点可以理解，却容易耽误时间。严重肺炎、心肌炎或神经毒性进展起来，先保住器官功能才有后面的故事。

03

激素会不会把肿瘤免疫同时干掉

答案不是简单的会或不会。

糖皮质激素确实会广泛影响免疫反应。降低炎症因子表达，改变淋巴细胞活化和迁移，也会影响组织修复与代谢。

说它对抗肿瘤免疫完全没有影响，不符合基本药理。

可临床数据解释要看场景。

因发生irAE而使用激素，此时患者往往已经产生免疫激活，及时控制毒性未必会把已有的抗肿瘤反应完全清零。

剂量和时间也重要，短期控制与长期高剂量激素，生物学影响不一样。激素敏感的irAE和反复复燃、需要多轮加药的irAE，也不能混在一起看。

部分临床前研究甚至提示，抑制某些炎症通路可能在降低毒性的同时保留或改善抗肿瘤免疫。

04

有没有办法提前预测

治疗前把高风险患者找出来是最好的办法。

这些年候选biomarker不少。

基础细胞因子、自身抗体、HLA基因型、外周血免疫细胞比例、TCR多样性、肠道菌群和代谢物等都有研究。

但临床上，却少有指标能单独决定用不用ICI。

原因不难理解，irAE的终点不止一个。

预测皮疹与预测心肌炎不是同一道题。任何级别irAE、Grade 3以上毒性和特定器官毒性，也需要不同模型。

把各种结局混起来，样本量看着大了，生物学信号反而稀释。

很多研究样本量小，事件数更小。研究者同时筛几十上百个因子，很容易找到一个看起来显著的组合。换个中心、换个癌种，结果就不一定复现。

胖猫认为，irAE预测大概率不会靠一个王炸biomarker解决。

更现实的是多层风险模型，先用治疗方案、既往自身免疫病和基础器官功能做临床分层，再叠加少数经过验证的免疫指标，治疗早期继续看动态变化。

05

都是免疫检查点，闯的祸不同

行业常把免疫检查点抑制剂当成一个大类，谈疗效时按靶点拆，谈安全性时却经常合在一起算。

CTLA-4与PD-1处在免疫反应的不同位置。

CTLA-4更多影响T细胞初始激活，阻断后容易带来更广泛的克隆扩增。PD-1通路更多限制已经进入外周组织的免疫反应。

两者都可能造成irAE，器官分布、发生时间和严重程度却不完全一样。

从临床经验看，CTLA-4单药的毒性负担常高于PD-1或PD-L1单药，结肠炎和垂体炎等事件更受关注。

PD-1抑制剂总体更容易耐受，但它绝不等于温和。肺炎、甲状腺炎、皮肤反应和少见的心肌或神经毒性，照样可能发生。

PD-L1抗体与PD-1抗体在受体配体作用范围上存在差别，真实毒性谱也可能有细微区别，不过跨试验直接比较要很谨慎。

如果CTLA-4与PD-1联合使用，也不是两个单药风险简单相加。

联合阻断同时影响T细胞启动和外周效应，任何级别irAE及高级别毒性通常都会明显增加。

免疫系统存在反馈和阈值。两个作用点一起动，可能释放过去没有暴露出来的克隆，也可能改变细胞迁移和细胞因子网络，最后冒出新的严重表型。

06

本来就是自免，能不能用免疫治疗

早期关键试验往往排除了活动性自身免疫病患者。

原因很好理解，一个免疫耐受有缺口的人，再阻断PD-1或CTLA-4，理论上可能让原有疾病复燃，也可能出现新的irAE。

但临床肿瘤患者里有类风湿关节炎、银屑病、炎症性肠病或其他自身免疫病的人并不少。

如果一刀切，不给用未免就太可惜了！

某些晚期肿瘤患者，免疫治疗可能最有机会带来持久获益。因为一个多年稳定、只需低强度治疗的自身免疫病，就把这条路完全堵死，风险收益账不一定算得过来。

所以自身免疫病能不能用免疫治疗要拆开看。

患者的疾病情况，比如是否活动，伤过哪个器官，用药情况等；同时要评估拟用药物在这个癌种里能带来多大获益。

还有类似问题就是irAE控制后，还能不能重新用药。

患者irAE被激素或其他治疗压下来了。影像上肿瘤还在缩，患者也很想继续，如果永久停药，可能失去后续获益。

重新给药则要承担毒性复发或出现新irAE的风险。

这要看上次毒性的严重程度以及是怎么控制好的。

如果停药后很快缓解，短期激素就能顺利减量，说明炎症相对可控。

若患者需要多种免疫抑制剂，激素减量反复复燃，或者留下明显器官功能损害，再次刺激同一套免疫系统就要慎之又慎。

肿瘤端的收益也必须进入计算。

患者已经达到深度缓解，停药后可能仍有持续效应，此时为追求并不确定的增量获益重新冒险，未必划算。

反过来，如果肿瘤仍在进展边缘，其他治疗选择有限，风险容忍度可能不同。

07

临床研究不好搞

irAE研究最大的限制是临床问题很急，研究材料却很碎。

重症病例不多，分散在不同科室。

患者一旦出现肺炎或脑炎，第一目标当然是抢救，很难按科研计划准点采血、做组织活检。

等到治疗开始后再取样，看到的又混入了激素和其他免疫抑制剂的影响。结果就是论文不少，真正能拼成因果链的研究不多。

另一缺口是对照组。

拿发生irAE的患者与健康人比较，很容易找到一堆差异，却不一定与毒性特异相关。

合适的对照是接受同样ICI、癌种和治疗线次接近，但没有发生相应毒性的患者。

最好还能加入有相似症状、最终诊断为感染或肿瘤进展的人。这样才有机会找到能辅助鉴别诊断的信号。

终点定义也该收紧。

任何irAE、重度irAE和器官特异性irAE不是一回事。

研究想预测什么，就按什么设计。

中国在这方面其实有机会，患者基数大，真实世界治疗方案复杂，PD-1类药物使用广。

如果能建立标准化的跨学科队列，那就牛掰了！

遗憾的是很多中心的irAE数据仍散在病历、药物警戒报告和不同科室电脑里。

大家都说真实世界数据是金矿，矿石不分层、不标注，挖出来还是一堆石头。

08

机会在哪里？

免疫治疗改变肿瘤学，因为它没继续围着癌细胞本身打转，而是调用了人体最强大、也最难控制的武器。

但 下一代免疫治疗的核心竞争不只是更高的ORR。

把疗效与毒性的相关性拆开才是王道，才能有更大的剂量空间、联合空间和商业空间。

对研发团队，优先级应该从免疫激活是否更强转向肿瘤内外药效是否分离。条件激活、局部递送和肿瘤抗原共定位是值得看好的方向。

免疫治疗未来的进步，不是继续把油门踩到底。

而是知道什么时候该踩，哪些患者能踩，以及出弯时还能不能把车稳稳拉回来。

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说明：本文用于生物医药研发与产业交流，不构成患者诊疗建议。具体irAE诊断和治疗应依据临床指南，并由相关专科团队综合判断。