World J Tradit Chin Med｜柴胡桂枝干姜汤改善慢性非萎缩性胃炎：重塑肠菌、恢复SCFAs，联动脂质代谢稳态！(岳小强/张凤—海军军医大学)

2026年7月17日，海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）中医科主任岳小强教授/主任医师团队、联合海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）医疗保障中心副主任、药剂科副主任张凤副教授/副主任药师团队等，在World Journal of Traditional Chinese Medicine（中科院2区，IF=2.602）在线发表题为 “Combining 16S rRNA Gene Sequencing, Short-Chain Fatty Acids, and Lipidomics to Study the Therapeutic Effects of Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction on Chronic Non-Atrophic Gastritis Rats” 的研究论文。该文于2025年8月20日投稿，2025年12月5日接收。

慢性非萎缩性胃炎（chronic non-atrophic gastritis，CNAG）是一类常见胃肠道疾病，主要表现为胃黏膜持续性炎症。柴胡桂枝干姜汤（Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction，CGGD）是临床用于消化系统疾病的传统中药方剂，但其改善CNAG的具体机制仍不清楚。该研究建立CNAG大鼠模型，并结合生化指标、胃组织病理、16S rRNA基因测序、短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）检测和脂质组学，系统评估CGGD对CNAG的干预作用。

研究发现，连续4周CGGD干预可逆转CNAG大鼠体重下降，降低血清炎症因子水平，并改善胃黏膜病理损伤。进一步分析显示，CGGD可重塑肠道菌群结构，提高有益菌如 Muribaculaceae 的丰度，降低潜在有害菌如 Lachnospiraceae_NK4A136_group；同时恢复CNAG导致下降的SCFAs水平，并改善脂肪酰类和三酰甘油（triacylglycerol，TAG）等脂质代谢异常。综合相关性分析提示，CGGD可能通过“肠道菌群—SCFAs—脂质代谢”网络改善CNAG。

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【摘 要】

目的：本研究旨在评价柴胡桂枝干姜汤（Chaihu Guizhi Ganjiang Decoction，CGGD）对慢性非萎缩性胃炎（chronic non-atrophic gastritis，CNAG）的干预作用，并探索其对肠道菌群和脂质代谢的影响。

材料与方法：研究采用综合分析策略，包括生化指标检测、组织病理学分析、16S rRNA基因测序、短链脂肪酸（SCFAs）检测和脂质组学分析。研究建立CNAG大鼠模型，并在CGGD连续干预4周后，检测并分析体重、血清炎症因子、胃组织病理变化、肠道菌群多样性与组成、SCFA水平以及脂质代谢变化。

结果：4周CGGD干预可逆转CNAG大鼠体重下降，降低血清炎症因子水平，并减轻胃组织病理损伤。CGGD可调节肠道菌群结构，增加有益菌丰度，例如Muribaculaceae，同时降低有害菌群，例如Lachnospiraceae_NK4A136_group。CNAG诱导的SCFAs下降可被CGGD逆转。脂质组学分析显示，CGGD可恢复下降的脂肪酰类和三酰甘油（TAG）水平，并激活甘油磷脂代谢。整合分析进一步显示，CGGD可通过产SCFA菌促进SCFA生成，增强多不饱和脂肪酸并入TAG储存，并诱导溶血磷脂积累。

结论：CGGD通过调节肠道菌群稳态、恢复SCFA代谢并调控脂质代谢通路，对CNAG发挥干预作用。这些结果提示CGGD具有作为CNAG干预策略进一步研究的潜力。

01

研究背景及科学问题

慢性非萎缩性胃炎是一种常见胃肠道疾病，其特征为胃黏膜持续性炎症，可表现为弥漫性或局灶性受累。多种病因因素均可参与其发生发展；若未得到有效管理，CNAG可能进展为慢性萎缩性胃炎甚至胃癌。中国一项大型多中心横断面研究纳入33个中心、8892例因胃肠道症状接受上消化道内镜检查的患者，结果显示CNAG患病率为49.3%，提示其具有较重的公共卫生负担。

目前，CNAG的管理主要采用多方面药物治疗策略，包括质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）、胃黏膜保护剂、靶向抗菌干预以及胆汁酸调节剂等。然而，长期PPI治疗可能反而加重腺体萎缩；抗生素的不合理使用也可能增加耐药和菌群失调风险，从而影响现有治疗模式的有效性和可持续性。

传统中医药（traditional Chinese medicine，TCM）在CNAG治疗中具有一定特色。CGGD由柴胡（Bupleuri Radix）、黄芩（Scutellariae Radix）、干姜（Zingiberis Rhizoma）、桂枝（Cinnamomi Ramulus）、天花粉（Trichosanthis Radix）、牡蛎（Ostreae Concha）、炙甘草（Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata Cum Melle）和半夏（Pinelliae Rhizoma）组成，配比为8:3:2:3:4:10:2:2。该方常用于消化系统疾病治疗，已有研究显示CGGD对CNAG患者具有一定治疗作用，但其具体作用机制仍有待明确。

肠道菌群稳态在调节胃肠功能中具有重要作用，包括营养吸收、能量代谢、肠道免疫系统成熟以及保护胃肠黏膜免受病原体感染等。已有研究表明，CNAG患者存在肠道菌群紊乱，表现为菌群丰富度和多样性下降。然而，在CNAG背景下，CGGD对肠道菌群结构的影响仍不清楚。因此，识别CNAG中的异常菌群改变，有助于未来发展新的治疗策略。

短链脂肪酸是肠道菌群的代谢产物，在调节肠黏膜稳态、维持上皮完整性、增加调节性T细胞数量和功能方面发挥关键作用。SCFAs还可通过抑制炎症细胞因子表达来减轻炎症反应，并可能对慢性胃炎等疾病具有潜在保护作用。然而，目前尚缺乏关于CNAG患者或大鼠模型中SCFA浓度变化的研究，也尚不清楚CGGD是否通过调节SCFA水平发挥作用。

脂质代谢异常，包括甘油磷脂、甘油脂、脂肪酸和鞘脂代谢紊乱，已被认为与多种炎症性疾病的发生及后续病理过程密切相关。作者团队既往研究显示，CNAG患者改变的代谢物显著富集于甘油磷脂代谢通路，且CGGD治疗前后患者血清甘油磷脂水平存在明显差异。进一步联合分析还发现，胃肠激素与甘油磷脂代谢物相关，提示脂质代谢功能异常可能与CNAG发生发展有关。尽管如此，CGGD如何调控CNAG相关脂质代谢紊乱，以及这些变化如何与肠道菌群和SCFAs相互作用，仍未阐明。

基于上述问题，本研究首先在CNAG大鼠模型中评价传统药效学指标；随后结合16S rRNA基因测序、SCFA分析和脂质组学，评估CGGD对CNAG的作用及其治疗机制；最后采用Spearman相关分析描述CGGD改善肠道菌群组成、肠道SCFA水平和宿主脂质谱之间的关系。

02

重要发现及亮点

CGGD减轻CNAG大鼠体重下降、胃组织病理损伤和炎症反应

研究首先建立CNAG大鼠模型，并观察CGGD对体重、胃组织病理和炎症反应的影响。药物干预前，即第42天，正常组大鼠体重由173.00 g增加至425.34 g，而其余建模大鼠体重由172.93 g增加至361.19 g，提示CNAG建模导致体重增长受限。至第70天，模型组、PPI组和CGGD低剂量组体重与正常组相比仍存在显著差异；而CGGD中剂量组和高剂量组与正常组之间无统计学差异，提示中、高剂量CGGD能够有效逆转CNAG导致的体重下降。

胃组织H&E染色显示，与正常组相比，模型组胃黏膜细胞排列不规则，可见少量黏膜充血、水肿、上皮细胞脱落，并伴有炎症细胞浸润。CGGD干预后，胃黏膜细胞排列趋于整齐，充血、水肿和炎症细胞浸润减轻，提示CGGD可改善CNAG引起的黏膜炎症。血浆炎症因子检测显示，模型组TNF-α和IL-6水平显著高于正常组，而CGGD中、高剂量可显著降低TNF-α和IL-6水平。免疫组化结果同样显示，正常组和CGGD高剂量组中TNF-α和IL-6阳性染色较弱，而模型组表达明显增强。这些数据说明，CGGD可呈剂量依赖性减轻CNAG诱导的炎症反应。

图1：（a）实验设计示意图。（b）大鼠体重变化曲线（x̄ ± s，n=6）。（c）柴胡桂枝干姜汤对慢性非萎缩性胃炎大鼠胃组织苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，H&E）染色结果的影响。（d）血浆中白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）水平。（e）胃组织样本中TNF-α的免疫组织化学分析。（f）胃组织样本中IL-6的免疫组织化学分析。统计结果以均值±标准差表示（n=6）。<0.05，#<0.01，##<0.001，与N组相比；***P<0.001，与M组相比。

CGGD改善CNAG大鼠胃消化和分泌相关激素异常

研究进一步检测胃肠激素变化。CNAG大鼠血浆胆囊收缩素、胃动素、胃饥饿素和胃泌素水平显著高于正常组。CGGD干预后，CGGD低、中、高剂量组上述指标均显著降低。分泌素在正常组和模型组之间无明显差异，但PPI组、CGGD低剂量组和CGGD高剂量组在补充CGGD后分泌素含量显著下降。各组之间胃蛋白酶原水平无显著差异。整体来看，CGGD可调节CNAG状态下异常升高的胃肠激素，提示其可能有助于改善胃消化与分泌功能。

图2：柴胡桂枝干姜汤对慢性非萎缩性胃炎大鼠胃肠激素的影响。（a）胆囊收缩素。（b）胃动素（motilin，MLT）。（c）胃饥饿素。（d）胃泌素。（e）分泌素。（f）胃蛋白酶原（PG）。统计结果以均值±标准差表示（n=6）。<0.05，#<0.01，与N组相比；***P<0.001，与M组相比。

CGGD重塑CNAG大鼠紊乱的肠道菌群组成

为明确CGGD是否影响肠道菌群，研究采用16S rRNA基因测序分析。α多样性分析中，ACE指数和Shannon指数分别用于评估菌群丰度和多样性。模型组ACE和Shannon指数显著高于正常组，提示CNAG状态下肠道菌群多样性和丰度发生异常改变。CGGD高剂量组相较模型组呈下降趋势，但差异未达到统计学显著性。β多样性分析用于比较菌群组成差异。基于Bray-Curtis距离的PCoA分析显示，CGGD高剂量组样本与正常组距离更近，提示其菌群谱向正常状态靠近。NMDS分析也显示正常组与模型组明显分离，而CGGD高剂量组呈现接近正常组的趋势，说明CGGD可部分恢复CNAG大鼠紊乱的肠道菌群。

共鉴定出3357个ASVs，注释至9个门、15个纲、38个目、61个科、140个属和256个种。与正常大鼠相比，CNAG大鼠中Lachnospiraceae_NK4A136_group、Blautia、Lactobacillus和Helicobacter丰度升高，而Muribaculaceae、Prevotellaceae_UCG-001和Prevotellaceae_NK3B31_group丰度降低。CGGD高剂量组可有效逆转这些菌群紊乱。与模型组相比，CGGD高剂量组Muribaculaceae相对丰度增加77%，Lachnospiraceae_NK4A136_group相对丰度下降59.8%。弦图显示，厚壁菌门（Firmicutes）是功能上占优势的菌门，并具有广泛的门内相互作用；而拟杆菌门（Bacteroidetes）表现出更广泛的跨门连接。CGGD高剂量还降低了Firmicutes/Bacteroidetes比值。KEGG功能预测显示，脂质代谢、膜转运和碳水化合物代谢在三组之间受到调节。

图3：柴胡桂枝干姜汤治疗慢性非萎缩性胃炎的肠道菌群分析。（a）共同或特异性扩增子序列变体/操作分类单元（Amplicon Sequence Variants/Operational Taxonomic Units，ASVs/OTUs）的Venn图。（b）属水平前15位菌群的相对丰度。（c）肠道菌群相对丰度弦图。（d）基于16S rRNA的京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）功能预测。

为进一步识别组间差异优势菌，研究采用LEfSe联合LDA分析。结果显示，与模型组相比，CGGD高剂量组Romboutsia、Jeotgalicoccus、Turicibacter和Bacillus丰度显著升高。丰度差异最显著的分类群包括模型组中的Prevotellaceae和Prevotellaceae_NK3B31_group，模型组中的Firmicutes、Lachnospiraceae_NK4A136_group、Bacilli、Lactobacillales和Lactobacillus，以及CGGD组中的Muribaculaceae。CGGD高剂量对Lachnospiraceae_NK4A136_group、Muribaculaceae、UCG-003和Blautia等菌群均表现出调节作用。

图4：各组肠道菌群差异的LEfSe分析。（a）三组之间LDA得分分布直方图。（b–e）具有显著差异菌群的丰度变化。统计学显著性设定为：*P<0.05，**P<0.01，与M组相比。

CGGD提高CNAG大鼠粪便短链脂肪酸水平

短链脂肪酸检测显示，正常大鼠粪便中乙酸、丙酸和丁酸水平高于其他组。CNAG大鼠粪便中除戊酸外，7种SCFAs水平均明显下降。CGGD补充4周后，所有SCFA水平均升高，其中异丁酸和异戊酸显著增加。这些结果表明，CGGD可提高CNAG大鼠粪便SCFA水平。

图5：N组、M组和CGGDH组粪便短链脂肪酸浓度。（a）乙酸。（b）丙酸。（c）丁酸。（d）戊酸。（e）己酸。（f）异丁酸。（g）异戊酸。统计学显著性设定为：<0.05，#<0.01，与N组相比；*P<0.05，与M组相比。

CGGD改善CNAG大鼠脂质代谢紊乱

脂质组学分析用于进一步探索CGGD对CNAG相关脂质代谢异常的影响。Venn图显示了不同比较组之间差异分子的重叠情况。正常组与模型组之间存在明显差异，说明建模前后血浆代谢物发生显著变化。PCA得分图显示，模型组与CGGD高剂量组之间出现清晰分离。研究采用OPLS-DA和PLS-DA筛选组间差异脂质代谢物，筛选标准为VIP>1且P<0.05。与正常组相比，模型组共有48种代谢物浓度发生变化，其中1种上调、47种下调。与模型组相比，CGGD高剂量组有4种代谢物浓度升高。

KEGG通路富集分析显示，CNAG抑制甘油磷脂代谢和胆碱代谢，而CGGD高剂量处理可部分逆转这些变化，使其趋近正常组。此外，CGGD还增强α-亚麻酸和花生四烯酸代谢。CGGD处理后显著上调的4种代谢物分别为TAG52:2（18:0）、FA（22:6）、FA（18:2）和FA（18:3）。其中，FA（18:3）和TAG52:2（18:0）在建模后下降，并在CGGD给药后显著升高。

图6：柴胡桂枝干姜汤治疗慢性非萎缩性胃炎的脂质组学分析。（a）Venn图用于分析不同比较组之间共有和特异性差异代谢物。（b）火山图显示N组和M组之间代谢物浓度差异。（c）火山图显示M组和CGGDH组之间代谢物浓度差异。蓝色和红色点分别表示显著下调和显著上调的差异代谢物。（d）脂质组学的KEGG通路富集分析。（e）C组、M组和CGGDH组中代表性代谢物浓度。统计学显著性设定为：<0.05，与N组相比；*P<0.05，与M组相比。

菌群组成与代谢物变化存在相关性

研究最后采用Spearman相关分析评估盲肠内容物中菌属与代谢物之间的潜在关系。结果显示，TAG52:2（18:0）与Muribaculaceae呈正相关，与Lachnospiraceae_NK4A136_group呈负相关。这提示CGGD干预后，TAG代谢恢复可能与有益菌数量增加相关。此外，Muribaculaceae还与SCFAs呈正相关。结合前述结果，CGGD可能通过增加Muribaculaceae等有益菌，促进SCFA生成，并进一步影响TAG等脂质代谢，从而参与CNAG改善过程。

图7：代谢物与菌群组成之间相关性的Spearman分析。*P<0.05，**P<0.01。

【贡献】★★★★★

本研究从肠道菌群、SCFAs和脂质代谢三个层面阐明了CGGD干预CNAG的潜在机制。CGGD给药可呈剂量依赖性减轻胃组织病理损伤，有效逆转体重下降，恢复胃肠激素平衡，并抑制系统性炎症。机制上，CGGD可重塑肠道菌群群落，富集参与SCFA生物合成的有益菌群，尤其是Muribaculaceae，从而提高粪便SCFA浓度。这些微生物代谢物进一步激活甘油磷脂代谢等关键通路，纠正CNAG相关脂质代谢紊乱。

总体而言，本研究提示，CGGD可能通过“肠道菌群重塑—SCFA代谢恢复—脂质代谢调控”的综合机制改善CNAG相关病理改变，为从微生态和代谢调节角度理解CGGD治疗CNAG提供了新的实验依据。需要注意的是，作者也指出，本研究提出的Muribaculaceae-SCFAs-脂质相关性仍需通过粪菌移植实验进一步验证；潜在AMPK和PPARγ信号通路也需要更多实验证据支持。此外，后续还需开展CGGD活性成分鉴定、宏基因组测序、关键功能基因qPCR验证和关键代谢通路酶活性检测，以进一步确认CGGD调控肠道菌群功能变化的机制。

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