重塑肿瘤微环境！美国芝加哥大学学者发文：增强难治性实体瘤抗肿瘤免疫应答有前景的策略

7月23日，美国芝加哥大学研究学者在期刊《ScienceAdvances》上发表了研究论文，题为“Engineered probiotic Bifidobacterium for tumor-targeted pancreatic cancer therapy”，本研究中，研究人员对长双歧杆菌（一种选择性定植于肿瘤微环境的益生菌专性厌氧菌）进行了工程改造，使其持续分泌SumIL-2。这种改造后的IL-2变体能优先激活效应T细胞（Teff），而非调节性T细胞（Treg），从而将SumIL-2选择性递送至肿瘤部位（BifidoSumIL-2）。在小鼠皮下肿瘤和原位胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，系统性给予BifidoSumIL-2显著抑制了肿瘤生长，并提高了Teff/Treg比例。将BifidoSumIL-2与化疗、放疗及免疫治疗联合使用，进一步抑制了原位PDAC的生长，凸显了其在难治性癌症（如PDAC）中的治疗潜力。

胰管腺癌治疗现状与免疫抑制微环境的重塑必要性

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胰管腺癌（PDAC）约占胰腺癌的90%，是一种高度侵袭性且致命的恶性肿瘤。手术切除是目前的标准治疗手段，但仅适用于诊断时约15%至20%的患者。近年来，辅助化疗虽改善了接受根治性切除患者的生存率，但对于出现转移的患者而言，长期生存状况仍十分严峻。PDAC的肿瘤微环境（TME）具有强烈的免疫抑制特征，表现为髓系来源的抑制细胞大量存在、功能性的树突状细胞（DCs）缺乏、效应性T细胞（Teff）浸润有限、调节性T细胞（Treg）增多以及严重缺氧。这些特征也存在于其他难治性癌症的肿瘤微环境中，显著限制了化疗、放疗和免疫治疗等传统疗法的疗效。因此，亟需开发创新的治疗策略，以重塑免疫抑制性的肿瘤微环境，使其转变为更具免疫活性的状态。

BifidoSumIL-2在联合疗法中增强了抗肿瘤疗效

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联合疗法在最大化治疗效果的同时，能最大限度地减少肿瘤复发或耐药性。接下来，研究人员探索了将BifidoSumIL-2与标准癌症疗法联合使用的潜力。研究人员首先考察了其与吉西他滨联合使用的治疗效果。生物发光成像显示，与 PBS 相比，单独使用吉西他滨或与 BifidoSumIL-2 联合使用时，肿瘤抑制作用显著增强。实验终点时肿瘤重量的分析进一步证实，与单独使用PBS、BifidoSumIL-2或吉西他滨相比，BifidoSumIL-2与吉西他滨的联合用药产生了更强的肿瘤生长抑制作用。一致的是，与PBS对照组和各自的单药治疗组相比，BifidoSumIL-2与吉西他滨的联合用药改善了生存率。

此外，研究人员探讨了将BifidoSumIL-2与电离辐射（IR）及抗PD-L1抗体介导的免疫检查点阻断联合应用的治疗潜力。生物发光成像显示，与PBS对照组及单药治疗相比，三联治疗在抑制肿瘤生长方面表现出更显著的效果。进一步分析实验终点时的肿瘤重量证实，三联治疗相较于PBS对照或其他单药治疗，能显著更强地抑制肿瘤生长，显示出协同效应，其疗效优于单一疗法。综上所述，这些结果凸显了BifidoSumIL-2在联合治疗中的潜力，并强调了其在增强治疗效果方面的作用。

双歧杆菌IL-2联合化疗、免疫治疗和腹部放疗在原位胰腺癌模型中的治疗效果

结论

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总之，研究人员提出了一种利用工程化长双歧杆菌分泌SumIL-2进行活菌免疫治疗、以应对难治性胰腺导管腺癌（PDAC）的概念验证方案。本研究结果表明，通过双歧杆菌递送治疗性蛋白是一种有前景的策略，可重塑肿瘤微环境（TME），并增强对难治性实体瘤的抗肿瘤免疫应答。

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz1388-contributors

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