浙中医附属省立同德医院+浙江肿瘤医院揭示白芍总苷通过抑制SLC7A5、拮抗mTOR信号传导抑制头颈部鳞状细胞癌

【写在前面】：本期推荐的是由浙江中医药大学附属浙江省同德医院、浙江肿瘤医院、浙江中医药大学第二临床医学院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示白芍总苷通过抑制SLC7A5、拮抗mTOR信号传导来调节亮氨酸代谢，从而抑制头颈部鳞状细胞癌。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Total glucosides of paeony modulates leucine metabolism by inhibiting SLC7A5, antagonizing mTOR signaling to suppress head and neck squamous cell carcinoma

背景

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一个重大的全球健康挑战，其特征是生存率低和转移频繁。传统疗法往往受到全身毒性和耐药性的限制，将白芍总苷（TGP）等天然生物活性提取物定位为有前景的治疗替代品。虽然已知氨基酸转运蛋白SLC7A5通过促进亮氨酸摄取和激活mTOR信号通路来驱动肿瘤增殖，但TGP与HNSCC中SLC7A5/mTOR轴之间的特异性相互作用尚未完全阐明。

目的

本研究旨在评估TGP的抗HNSCC作用，并探讨其潜在的分子机制。

方法

通过多维表型分析，包括EMT标记的蛋白质印迹，使用人（CAL27、FADU）和小鼠（SCC7）细胞系评估TGP的抗肿瘤特性。生物信息学（WGCNA、LASSO和scRNA-seq）筛选主要靶标，通过分子对接进行结构模拟，并在患者组织微阵列中进行验证。在多种细胞衍生的异种移植物和同基因小鼠模型中，结合下游代谢和免疫分型流分析，对体内剂量反应疗效和救援实验进行了表征。

结果

TGP以剂量依赖的方式显著抑制HNSCC细胞的增殖、迁移和EMT进展，同时诱导细胞凋亡。在体内，TGP在没有全身细胞毒性的情况下限制了三细胞模型的肿瘤体积和重量。转录组测序结合WGCNA和LASSO分析确定SLC7A5是TGP的关键靶点。从机制上讲，TGP抑制SLC7A5及其下游亮氨酸代谢酶（BCAT1、BCKDHA和BCKDHB）的表达，从而降低代谢产物α-酮异己酸酯（KIC）的水平并关闭mTOR信号级联。这些治疗表型通过SLC7A5敲除复制，并通过SLC7A3过表达或mTOR激动剂MHY1485有效钝化。此外，TGP成功地在体内重塑了免疫抑制微环境。

结论

TGP通过靶向SLC7A5下调亮氨酸摄取来抑制HNSCC的增殖，从而抑制mTOR信号轴的活性。

图文摘要

【前言】

由于其调节多个靶点和途径的独特能力以及更高的安全性，源自天然植物的生物活性化合物是一个越来越受欢迎的研究领域。白芍总苷（TGP）是从芍药根提取的活性成分的复合物。它主要由单萜苷组成，如芍药苷（60-90%）、芍药苷、氧化芍药苷和苯甲酰芍药苷。现代药理学研究表明，TGP具有多种生物活性，包括抑制自身免疫反应、调节免疫平衡和抑制肿瘤细胞增殖。然而，关于TGP在HNSCC中的研究仍然很少。在HNSCC治疗中，TGP通过调节肿瘤微环境和抑制肿瘤增殖发挥抗肿瘤作用。TGP在治疗HNSCC方面显示出巨大的潜力，但需要进一步研究以确定其具体机制。

本研究探讨了TGP的抗HNSCC作用及其潜在机制。研究表明，TGP通过下调SLC7A5表达来抑制细胞内亮氨酸水平，从而抑制mTOR信号通路，从而发挥抗HNSCC活性。

【结果部分】

1.TGP抑制HNSCC细胞的增殖、迁移和诱导凋亡。

2.SLC7A5是HNSCC中TGP抑制的关键靶点。

3.单细胞RNA测序分析揭示了人类HNSCC组织中细胞类型特异性SLC7A5的表达。

4.TGP抑制肿瘤生长，下调SLC7A5表达，并降低HNSCC异种移植物模型中的亮氨酸水平。

5.白芍总苷（TGP）和对照品的HPLC化学图谱。

6.SLC7A5的过表达逆转了TGP对HNSCC的抑制作用。

7.SLC7A5的过表达挽救了TGP在HNSCC异种移植物模型中的抗肿瘤作用。

8.敲除SLC7A5模拟TGP的抗肿瘤作用并抑制HNSCC细胞中的mTOR通路。

9.MHY1485激活mTOR信号传导可逆转TGP在HNSCC细胞中的抗增殖和抗克隆作用。

10.TGP通过抑制SLC7A5降低细胞内亮氨酸的可用性，引发支链氨基酸分解代谢酶的代偿性下调，并抑制HNSCC细胞中的mTOR信号传导。

【结论与讨论】

总之，本研究证实了TGP通过靶向SLC7A5-亮氨酸-mTOR信号轴抑制HNSCC的机制。这些发现不仅深化了我们对天然产物作用于肿瘤代谢机制的理解，还为开发TGP作为治疗HNSCC的新型低毒药物提供了临床前证据。通过后续研究解决这项研究的局限性将加速TGP转化为临床应用，为克服HNSCC当前的治疗瓶颈提供新的希望。

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