北京
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在抗癌药物研发的漫长征途中，老药新用一直是一个备受瞩目的策略。，即我们熟知的“伟哥”，作为一种经典的磷酸二酯酶5A（PDE5a）抑制剂，广泛用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。
近年来，尽管有流行病学证据暗示西地那非可能对癌症患者的生存有益，但其在肿瘤学中的具体作用却备受争议，科学界一直未能彻底阐明其背后的核心分子机制。
近期，《癌症研究》杂志发表了来自魏茨曼科学研究所科研团队的论文，研究者们发现，西地那非通过一种非经典的cGMP依赖性途径，阻断溶酶体胆固醇转运蛋白NPC1转运功能，将胆固醇困在溶酶体中，降低癌细胞的迁移能力。
将其与他汀类降脂药联用，能从双重路径锁死癌细胞的胆固醇补给，显著抑制癌症转移。
研究者在4T1乳腺癌、LLC肺癌和MC38结肠癌小鼠模型中测试了西地那非的抗癌效果，发现其对原发性肿瘤生长的抑制作用有限，但却能显著减少体内肺部转移灶的形成。即使在免疫系统缺陷小鼠中，西地那非的抗转移效果仍然存在。
通过高灵敏度的RNA测序（RNA-seq）和脂质组学分析，研究者发现，经西地那非处理后，癌细胞内胆固醇合成通路相关基因（如HMGCR）显著上调，同时甘油三酯增加、细胞膜脂筏减少。外源性补充胆固醇可以逆转西地那非对癌细胞迁移的抑制作用。
在电子显微镜下，研究者观察到大量胆固醇异常囤积在癌细胞的溶酶体中，且自噬通量受阻。这一现象与一种罕见的遗传性代谢病——C型尼曼匹克病（NPC）非常类似，这是一种由NPC1缺陷导致胆固醇堆积的疾病。果不其然，敲低NPC1可以复刻西地那非的抑癌表现。
研究者分析背后机制发现，作为PDE5a抑制剂，西地那非使细胞内cGMP水平急剧升高，cGMP能够直接结合到溶酶体转运蛋白NPC1的胆固醇结合位点，通过改变结合位点的亲水性，将原本应转运出溶酶体的胆固醇“挤掉”。
由于胆固醇被锁死在溶酶体中，癌细胞质膜上的脂筏大幅减少，影响了细胞迁移和信号传导，限制了癌细胞的侵袭和转移能力，同时引发了线粒体功能障碍和ATP生成减少。
面对胆固醇危机，癌细胞会激活转录因子SREBP2，试图通过从头合成途径制造新的胆固醇来代偿。这又给了研究者灵感，联合使用西地那非和常用的胆固醇合成抑制剂他汀类药物，或许能够有1+1＞2的效果。
研究者分析了超过4万名男性癌症患者跨越20年的真实世界数据，发现同时使用他汀类药物和西地那非（确诊前6个月内开具至少3次西地那非处方）的患者，其5年内的相对死亡风险竟然降低了31%。
本研究首次揭示了cGMP作为非经典代谢调控分子的全新功能，且为未来的抗肿瘤转移治疗提供了一套现成、廉价且安全的“老药新用”临床方案，极大地拓宽了宿主-肿瘤代谢互作领域的药物开发思路。
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参考资料：
[1]Ariav Y, Hayek S, Cantore T, et al. PDE5a Inhibition Restricts Cancer Metastasis by Disrupting NPC1-Mediated Cholesterol Trafficking Through a Non-canonical cGMP-Dependent Pathway. Cancer Res. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-26-1818.
本文作者丨代丝雨
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