Life Metab I 热量限制相关胆汁酸LCA改善脂肪肝：小鼠与非人灵长类食蟹猴验证，AMPK依赖机制浮现！(林圣彩/张晨崧—河南大学/厦门大学)

2026年7月23日，河南大学中州实验室整合生物学研究中心、厦门大学生命科学学院林圣彩团队、张晨崧团队等，联合广西华仁济英生物科技有限公司、复旦大学药学院等单位，在Life Metabolism在线发表题为 “Lithocholic acid alleviates fatty liver in mice and non-human primate macaques” 的研究论文。该文于2026年5月12日投稿，2026年7月16日修回，2026年7月22日接收，2026年7月23日在线发表。

石胆酸（lithocholic acid，LCA）是一种在热量限制（caloric restriction，CR）过程中升高的次级胆汁酸。作者此前研究提示，LCA可模拟CR的部分抗衰老效应，并通过TULP3、sirtuins、溶酶体v-ATPase和AMPK相关通路发挥作用。然而，LCA也存在潜在安全性争议，尤其是在高暴露水平下可能导致胆汁淤积、胆管阻塞和肝损伤。因此，本研究重点评估“模拟CR暴露水平”的LCA剂量是否能够在不引起肝毒性的情况下改善脂肪肝，并进一步将研究对象从小鼠扩展至非人灵长类食蟹猴（Macaca fascicularis）。

研究结果显示，在高脂饮食诱导的肥胖脂肪肝小鼠中，模拟CR暴露水平的LCA可激活肝脏AMPK，降低肝脏三酰甘油（triacylglycerol，TAG）含量，改善肝组织脂肪变，并改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性；这些作用在肝脏特异性AMPKα敲除小鼠中基本消失。在老年小鼠中，LCA同样未表现出明显肝毒性，并可提高肝脏NAD⁺水平、减轻年龄相关肝纤维化和TAG积累。在食蟹猴中，研究者通过剂量滴定确定了安全的LCA暴露水平，随后连续13周给药，观察到脂肪肝减轻，同时未检测到明显肝肾毒性。

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【摘 要】

该研究围绕石胆酸（LCA）这一热量限制相关次级胆汁酸展开，旨在评估其在模拟CR暴露水平下对脂肪肝的改善作用及安全性，尤其关注潜在肝毒性风险。

研究首先在高脂饮食（high-fat diet，HFD）诱导的肥胖脂肪肝小鼠中给予LCA。结果显示，LCA可在血清和肝脏中达到接近CR状态的暴露水平，并显著激活肝脏AMPK信号，降低肝脏TAG含量，改善肝组织脂肪变，同时改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。肝脏特异性AMPKα敲除几乎消除了LCA对肝脏脂质沉积、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的改善作用，提示肝脏AMPK是其发挥作用的重要依赖环节。

安全性方面，在模拟CR暴露水平下，LCA未显著升高小鼠血清ALT和AST，也未增加肝组织炎症细胞浸润、细胞凋亡或纤维化；在老年小鼠中，LCA同样未显示明显肝毒性，并可提高肝脏NAD⁺水平、降低年龄相关肝纤维化和TAG积累。与此相反，远高于CR暴露水平的LCA可导致肝损伤、细胞死亡和DNA损伤，说明剂量与暴露水平是决定LCA获益与毒性的重要因素。

在非人灵长类食蟹猴中，研究者首先发现按小鼠给药方式直接饮水给药会导致饮水量迅速下降，而按体表面积换算剂量进行灌胃又会造成远高于预期的血清LCA暴露并引发ALT、AST升高。因此，作者重新开发了磷脂包覆并溶于鱼油的LCA制剂，并通过剂量滴定确定0.25和0.5 mpk可获得接近CR水平的血清LCA浓度且不引起肝毒性。随后，在HFD诱导的肥胖脂肪肝食蟹猴中连续13周给药，LCA可减轻肝脂肪变，而体重、体脂比例、血脂、空腹血糖、HbA1c、ALT、AST和肌酐等指标未出现不良改变。整体结果提示，模拟CR暴露水平的LCA可在小鼠和非人灵长类动物中改善脂肪肝，并具有相对可控的安全窗口。

01

研究背景及科学问题

热量限制（CR）是一种能够延缓衰老并改善代谢健康的有效干预方式。作者团队近期发现，LCA是一种在CR过程中升高的次级胆汁酸，单独给予LCA即可在一定程度上模拟CR的抗衰老效应。在老年小鼠中，LCA达到与CR后小鼠体内相近的循环浓度时，可对肌肉产生“年轻化”效应，包括提高NAD⁺水平、改善握力，并增强跑步距离和持续时间。在机体层面，LCA还可在秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇中延长寿命和健康寿命。机制上，LCA可结合其受体Tubby-like protein 3（TULP3），后者与sirtuins持续关联；LCA激活sirtuins后，可促进溶酶体v-ATPase的V1E1亚基去乙酰化，从而抑制v-ATPase，并通过溶酶体葡萄糖感知通路激活AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）。

不过，围绕LCA的获益和安全性仍存在争议。既往研究显示，在实验或病理模型中，当LCA水平以数百倍幅度积累时，主要可表现为肝毒性。例如，在小鼠中以250 mg/kg/天进行腹腔注射，或在饮食中添加1% LCA，均可诱导胆汁淤积、胆管阻塞和肝损伤。在离体肝细胞中，也有研究报道LCA可促进细胞死亡，或在与其他遗传毒性因素共同存在时导致DNA损伤。此外，近期研究提示LCA可能促进肝细胞癌进展。这些结果提出了一个关键问题：在不同年龄动物中，怎样的LCA剂量既能保持潜在获益，又不造成肝毒性？这一问题对老年动物尤其重要，因为其更容易发生胆汁酸诱导的肝损伤。同时，LCA在小鼠中的有益作用能否扩展至灵长类动物，包括人类，也仍不确定。

基于此，作者希望系统评估LCA的剂量、安全性，尤其是肝毒性风险，并同步考察其缓解脂肪肝的效果。脂肪肝与衰老以及肥胖相关代谢功能障碍有关，也可通过CR得到改善。本研究分别在小鼠和非人灵长类食蟹猴中进行相关评估。

02

重要发现及亮点

模拟CR剂量的LCA缓解高脂饮食诱导的小鼠脂肪肝

研究首先使用HFD喂养小鼠5个月，以诱导肥胖和脂肪肝；随后通过饮水给予LCA，浓度为1 g/L，并使用2-羟丙基-β-环糊精作为溶剂。该给药方式使小鼠血清LCA浓度约达到1 μmol/L，接近CR小鼠体内水平。类似的LCA暴露也可在肝脏中检测到。与此前在非肥胖小鼠肌肉组织中的结果一致，LCA在肥胖小鼠肝脏中显著激活AMPK，表现为AMPKα Thr172位点磷酸化和其底物乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-coenzyme A carboxylase，ACC）Ser79位点磷酸化升高。

经过4周LCA处理后，肥胖小鼠脂肪肝明显减轻，表现为肝脏TAG含量下降，以及H&E染色所示肝组织脂肪变改善。LCA还降低白色脂肪组织重量，但未显著降低总体体重。此外，LCA改善了与脂肪肝和肥胖相关的系统性代谢异常，包括口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，oGTT）中葡萄糖耐量改善、胰岛素耐量试验（insulin tolerance test，ITT）中胰岛素敏感性提高，以及高胰岛素-正常血糖钳夹实验中葡萄糖输注率（glucose infusion rate，GIR）增加和肝糖输出（hepatic glucose production，HGP）受抑更强。

为判断这些作用是否依赖肝脏AMPK，研究者使用肝脏特异性AMPKα敲除小鼠。结果显示，与野生型小鼠相比，肝脏特异性AMPKα敲除几乎完全消除了LCA对肝脏TAG含量、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的改善作用。此外，由于口服LCA可刺激小鼠胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分泌，而GLP-1有助于改善脂肪肝，作者也检测了LCA处理肥胖小鼠的血浆GLP-1水平，并发现LCA可升高GLP-1水平。在体外，1 μmol/L LCA显著降低油酸（oleic acid，OA）预处理原代小鼠肝细胞、类原代人HepaRG细胞和人肝癌HepG2细胞中的细胞内TAG含量和脂滴大小；但在AMPKα缺失条件下，这些降脂作用不再出现。

图1：模拟热量限制剂量的LCA缓解高脂饮食诱导的小鼠脂肪肝。（a−c）通过饮水给予LCA（1 g/L）可产生与热量限制小鼠血清和肝脏中观察到的暴露水平相当的LCA水平。研究使用肥胖脂肪肝小鼠，即4月龄小鼠经高脂饮食喂养5个月诱导所得。随后，这些肥胖小鼠接受2-羟丙基-β-环糊精包覆的LCA或载体对照处理1个月。检测这些小鼠血清（a）和肝组织（b）中的LCA浓度，并以接受3.5个月热量限制后的小鼠肝脏（c）作为对照。结果为均值±SEM；每种条件下n=4只小鼠。（d）LCA激活肥胖小鼠肝脏中的AMPK。小鼠处理方式同b。取肝组织并裂解，随后通过免疫印迹检测磷酸化AMPK（p-AMPKα）和磷酸化ACC（p-ACC）以判断AMPK激活情况。（e和f）LCA降低肥胖小鼠脂肪肝程度。小鼠处理方式同b，随后检测肝脏TAG水平（e）和肝切片形态（f；H&E染色，左侧显示代表性图像，右侧显示非酒精性脂肪性肝病活动度评分，即NAFLD activity score，NAS，包括气球样变评分、脂肪变等级和小叶炎症评分）。e和f结果为均值±SEM；每种条件下n=5（e）或n=4（f）只小鼠；P值采用双侧Student’s t检验并进行Welch校正分析（f中的炎症和气球样变），或采用双侧Student’s t检验分析（其他指标）。（g−i）LCA改善肥胖小鼠胰岛素抵抗。小鼠处理方式同b，并进行oGTT（g）。图中显示oGTT期间血糖水平和曲线下面积（area under the curve，AUC）。同时进行ITT（h），并显示血糖水平和AUC。此外，进行高胰岛素-正常血糖钳夹实验（i）。图中显示钳夹期间血糖水平和GIR值（i，左图；每种条件n=4只小鼠），并显示根据稳态期间平均GIR值（90−120 min，以虚线标示）计算得到的葡萄糖处置率和HGP率（i，右图）。数据为均值±SEM；每种处理下n=5（g）、n=6（h）或n=4（i）只小鼠；P值采用双因素重复测量方差分析（two-way repeated-measures ANOVA）并随后进行Sidak检验计算（比较g和h中每个时间点载体组与LCA组的血糖水平，以及i中每个时间点GIR值），或采用双侧Student’s t检验计算（g和h中的AUC，以及i中的葡萄糖处置率和HGP）。（j−m）LCA以AMPK依赖性方式缓解肥胖小鼠脂肪肝并改善胰岛素敏感性。AMPKα-LKO（α-LKO）小鼠及其野生型同窝小鼠接受HFD喂养5个月以诱导肥胖和脂肪肝，随后按b中方式进行LCA处理，AMPK敲除效率验证见补充图S1c。检测肝脏TAG水平（j）、肝切片形态（k）、NAS（k），并通过腹腔注射葡萄糖耐量试验（intraperitoneal glucose tolerance test，ipGTT；l）和ITT（m）评估胰岛素敏感性。结果为均值±SEM；每种基因型/处理条件下n=3（j中的α-LKO）、n=4（l、m和k中的α-LKO）或n=5（其他）只小鼠；P值采用双因素重复测量方差分析（l和m中的血糖）或双因素方差分析（其他指标），随后进行Tukey检验。（n和o）LCA以AMPK依赖性方式降低肝细胞脂质积累。从小鼠分离原代肝细胞，先用250 μmol/L OA处理12 h，再用1 μmol/L LCA继续处理4 h。检测TAG含量（n；均值±SEM；每种条件n=4皿细胞），并在BODIPY（4,4-difluoro-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene）染色后观察脂滴形态（o）。图中显示代表性图像（o，左图），以及脂滴总面积和大小的定量结果，包括平均直径以及各直径范围的百分比/分布（右图，均值±SEM；每种条件下来自8−14个细胞的823−1414个脂滴）。P值采用双因素方差分析并随后进行Tukey检验计算。

模拟CR水平的LCA在小鼠中未显示明显肝毒性

由于既往高暴露实验提出LCA可能存在肝毒性，研究者进一步评估LCA处理后的小鼠是否出现肝损伤信号。结果显示，模拟CR剂量的LCA几乎未引起肝毒性，血清丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平保持不变。肝切片组织学检查同样显示肝细胞形态正常，H&E染色未见损伤表现。F4/80和Ly6G免疫组化结果显示，巨噬细胞或中性粒细胞浸润未明显增加；TUNEL染色和cleaved caspase-3水平未提示凋亡活性增加；Sirius Red染色也未显示肝纤维化增加。胆囊大小未受影响，提示未发生胆汁淤积。

研究者还在不同年龄小鼠中检测LCA安全性。在1岁老年小鼠中，LCA未表现出肝细胞毒性，反而通过提高NAD⁺水平改善年龄相关肝功能异常。NAD⁺是AMPK下游关键效应分子，与抗衰老功能相关。此外，LCA显著降低了年龄相关肝纤维化和TAG积累。进一步在年轻小鼠中测试模拟CR剂量LCA，同样未观察到肝毒性。

相反，当LCA暴露水平远高于CR小鼠血清中已偏高的浓度时，肝毒性开始显现。例如，连续4天以250 mpk/天腹腔注射LCA，会使小鼠肝脏LCA积累至约14 μmol/L，超过CR小鼠水平10倍以上、超过自由进食小鼠水平200倍以上；血清LCA达到5 μmol/L，约为CR小鼠水平的5倍，并导致明显肝损伤。在部分既往研究所用的极高LCA水平下，最高可达100 μmol/L，作者也观察到小鼠和人源肝细胞发生细胞死亡和DNA损伤。相反，在模拟CR的1 μmol/L水平下，LCA可提高NAD⁺水平，提示其增强细胞功能并带来“年轻化”相关效应。

图2：LCA在热量限制小鼠中存在的较高水平下不会导致肝毒性。（a−d）LCA在不造成肝损伤的情况下缓解肥胖小鼠脂肪肝。小鼠接受HFD喂养，随后按图1e中方式给予模拟CR剂量的LCA 1个月。处理后，收集这些小鼠的血清和肝脏样本。评估血清ALT和AST水平（a和b；数据为均值±SEM；每种条件n=4只小鼠，P值采用双侧Student’s t检验计算）、肝切片中巨噬细胞（c，“F4/80”）和中性粒细胞（c，“Ly6G”）浸润、凋亡肝细胞存在情况（c，“TUNEL”和“cleaved caspase-3”）以及纤维化情况（c，“Sirius Red”）。每种标志物阳性染色细胞以白色箭头标示。肝切片形态（“H&E”面板）见图1f。图中还显示代表性肝脏图像（d），胆囊以绿色箭头标示。（e−k）LCA在不造成损伤的情况下缓解年龄相关脂肪肝。老年小鼠接受模拟CR剂量LCA处理1个月，该处理此前已被证明可有效使肌肉呈现年轻化。处理后，收集血清和肝脏样本。检测肝脏中AMPK激活情况（e），以及NAD⁺水平（j，均值±SEM；每种条件n=4只小鼠）和TAG水平（k，均值±SEM；每种条件n=4只小鼠）。同时分析肝损伤指标，包括血清ALT和AST水平（f和g；数据为均值±SEM；每种条件n=4只小鼠）。此外，检测肝切片形态（h，“H&E”）、纤维化（h，“Sirius Red”）、巨噬细胞（h，“F4/80”）和中性粒细胞（h，“Ly6G”）浸润，以及凋亡肝细胞存在情况（h，“TUNEL”和“cleaved caspase-3”）。每种标志物阳性染色细胞以白色箭头标示。i中显示代表性肝脏图像，胆囊以绿色箭头标示。这些图中P值均采用双侧Student’s t检验计算。

食蟹猴中LCA给药剂量需要重新滴定

随后，研究者进一步考察LCA对食蟹猴脂肪肝的影响及其剂量依赖性安全性。研究共纳入21只猴，通过HFD喂养8个月诱导肥胖和脂肪肝。所有猴均发展为肥胖，其中17只经组织病理学肝活检和超声评估确认发生脂肪肝，并进入后续实验。值得注意的是，这些猴未出现空腹血糖、糖化血红蛋白A1c（HbA1c）或血清TAG升高，但总胆固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）高于健康食蟹猴参考值。

研究者最初尝试采用与小鼠相同的饮水给药方式，即在饮水中加入1 g/L LCA，并使用相同的2-羟丙基-β-环糊精制剂。然而，给药1周内猴饮水量迅速下降，可能与味觉原因或味觉厌恶有关。即使加入10%葡萄糖以掩盖味道，也未能恢复正常饮水量。由于这种情况可能带来脱水风险并涉及动物福利问题，研究者不得不开发替代给药制剂。经过筛选，作者采用磷脂包覆LCA并溶于鱼油的制剂，以减轻猴的味觉厌恶。

在小鼠中，作者确认以30 mpk灌胃该新制剂可产生相同的模拟CR血清LCA浓度，即约1 μmol/L，半衰期约为1 h，接近小鼠和人CR后可达到的浓度。根据体表面积换算，研究者计算出猴相应剂量为9.6 mpk。但意外的是，该剂量在猴中灌胃后30 min即可使血清LCA峰值超过6 μmol/L，约为未灌胃猴或人类水平的50倍，并在1周内造成肝毒性，表现为血清ALT和AST显著升高。

这种异常高暴露明显偏离预期，因此研究者在猴中进行了剂量滴定。结果显示，0.25 mpk和0.5 mpk LCA在灌胃后15 min可分别使血清峰值约达到0.9和1.1 μmol/L，半衰期均约为4 h；而2.4 mpk则导致血清LCA约达到5 μmol/L。因此，作者选择0.25和0.5 mpk用于后续实验。以这两个剂量每日两次灌胃1周，可获得约0.8 μmol/L和1 μmol/L的稳态血清LCA浓度。肝毒性分析显示，血清ALT和AST未升高，提示这些暴露水平不会导致肝毒性。

图3：用于食蟹猴给药的LCA剂量滴定。（a）采用与小鼠相同的给药途径给予LCA会导致猴饮水量迅速下降。猴接受HFD喂养以诱导脂肪肝和肥胖。最初，猴通过饮水接受2-羟丙基-β-环糊精包覆的LCA（1 g/L）。4天后，为增强适口性，在含LCA的饮水中加入10%葡萄糖，以虚线标示。该给药方式导致饮水量下降，饮水量在LCA给药后指定时间点测定。数据为均值±SEM；每个时间点n=3只猴。（b−d）按从小鼠到食蟹猴的体表面积换算所确定的LCA剂量并不适用于食蟹猴。肥胖小鼠按图1a方式诱导后，灌胃30 mpk LCA（磷脂包覆并溶于鱼油），随后在不同时间点检测血清LCA浓度（b）。同时，按体表面积换算得到的剂量，给肥胖猴灌胃9.6 mpk LCA，随后在灌胃后30 min检测血清LCA浓度（c），该时间点为小鼠血清LCA达到峰值的时间。此外，这些猴连续7天每日两次灌胃后，检测血清肝酶ALT和AST水平（d）。数据为均值±SEM；每个时间点/条件n=4只小鼠（b）或n=8只猴（c和d）；d中P值采用双因素方差分析并随后进行Tukey检验计算。（e−g）用于食蟹猴给药的LCA剂量滴定。肥胖猴接受不同剂量LCA灌胃：2.4 mpk（e）、0.5 mpk（e−g）和0.25 mpk（e−g），给药方式为单次给药（e）或连续7天每日两次给药（其他），以确定能够产生与热量限制猴和人血清中相当暴露水平的特定剂量。在急性LCA给药后指定时间点（e），或连续给药后指定日期上午08:00（f和g）采集血样。检测血清LCA（e和f）、ALT和AST（g）水平。结果为均值±SEM；每种条件n=3只猴；P值采用双因素方差分析并随后进行Tukey检验计算。

LCA缓解食蟹猴脂肪肝且未检测到明显毒性

随后，研究者将17只脂肪肝猴分为3组，分别接受载体、0.25 mpk LCA或0.5 mpk LCA，每日两次灌胃，持续13周。在整个过程中，研究者每周监测摄食量、体重和血液生化指标；在LCA给药前及给药结束时，进行体成分分析、肝脏超声和肝活检组织病理学检查。

13周处理后，H&E染色显示，与载体组相比，两个LCA处理组脂肪肝均明显减轻；定量超声分析结果也支持这一观察。整个13周期间，各组体重和体脂百分比未发生明显改变，血清TC、TAG、LDL、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、空腹血糖和HbA1c也未出现显著变化。重要的是，两个剂量的LCA处理均未对猴造成可检测到的肝毒性，血清ALT和AST未升高；肾功能指标血清肌酐也未受影响，血细胞计数和比例未见不良改变。这些结果说明，在模拟CR剂量下给予LCA，同样可在非人灵长类动物中缓解脂肪肝，并未检测到明显毒性。

图4：LCA缓解食蟹猴脂肪肝。（a）实验流程示意图，展示用于探索LCA缓解食蟹猴脂肪肝作用的实验时间线和操作流程。（b−l）LCA缓解食蟹猴脂肪肝。猴按图3a中方式接受HFD喂养。共17只发生脂肪肝的猴（来自21只猴）接受LCA灌胃，剂量为0.25 mpk和0.5 mpk，每日两次，持续13周。在LCA给药后指定时间点进行以下检测：肝切片形态（b；显示每个剂量组代表性图像，并标注猴的识别编号；其他个体猴的更多图像见补充图S5）、体脂百分比（c，采用双能X线吸收法，即dual-energy X-ray absorptiometry，DEXA评估）、体重（d）、总胆固醇水平（e，禁食15 h后检测，其余面板同样如此）、TAG（f）、LDL（g）和HDL（h）水平，以及空腹血糖（i）和HbA1c（j）水平。同时评估毒性指标，包括血清ALT和AST水平（k）以及血清肌酐（l）。结果为均值±SEM；每种处理下n=5（0.25 mpk）或n=6（其他）只食蟹猴；P值采用双因素方差分析并随后进行Tukey检验计算，在每个时间点比较载体组与0.25 mpk LCA组（以红色数字表示）以及载体组与0.5 mpk LCA组（以棕色数字表示）。

LCA改善脂肪肝的潜在机制与剂量安全窗口

作者进一步指出，LCA对脂肪肝的缓解作用在肝脏AMPK敲除时几乎被阻断，这与AMPK在降低肝脏脂质含量中的一般作用一致。此外，LCA还可增强GLP-1分泌，这与其能够结合胆汁酸受体法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）和Takeda G蛋白偶联受体5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）相一致；这两个受体均参与GLP-1分泌，并可能参与脂肪肝缓解。GLP-1还可通过GLP-1受体（GLP-1 receptor，GLP-1R）-cAMP-Ca²⁺级联反应激活肝脏AMPK。因此，LCA与GLP-1或GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists，GLP-1RAs）可能在肝脏AMPK激活上发生汇合。作者还提到，甲状腺激素受体β（thyroid hormone receptor-β，THR-β）激活可刺激肝脏脂肪酸β氧化以缓解脂肪肝，因此联合治疗未来可能带来更好的脂肪肝干预效果。

安全性方面，作者强调，在模拟CR浓度下，LCA在小鼠和食蟹猴中均未导致肝脏或器官毒性。只有当LCA水平超过CR小鼠或人血清中已偏高浓度5倍以上时，才出现肝毒性。研究还提示，不同物种间LCA药代动力学存在显著差异：小鼠和非人灵长类之间的剂量换算并不符合标准体表面积换算。虽然具体原因尚不完全明确，但至少部分源于啮齿动物和灵长类之间胆汁酸组成及代谢速率差异。特别是在小鼠中，LCA可在肝脏中经CYP2C70和CYP2A12代谢生成鼠胆酸（muricholic acid，MCA）；这一转化在灵长类动物中并不存在，可能导致LCA在其体内显著积累。因此，作者认为，在模拟CR剂量下，LCA作为一种CR模拟剂，在非人灵长类中表现出安全性和有效性。

【贡献】★★★★★

本研究显示，在模拟热量限制暴露水平下，LCA可缓解HFD诱导的小鼠脂肪肝，并改善肥胖相关代谢异常；其作用依赖肝脏AMPK，因为肝脏特异性AMPKα敲除几乎阻断了LCA对肝脏TAG积累、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性的改善效果。同时，在模拟CR剂量下，LCA未在小鼠中造成明显肝毒性，并且在老年小鼠中可提高肝脏NAD⁺水平、降低年龄相关肝纤维化和TAG积累。

在非人灵长类食蟹猴中，研究者发现LCA剂量不能简单依据小鼠体表面积换算，而需要通过实际暴露水平进行滴定。经优化制剂和剂量后，0.25和0.5 mpk每日两次灌胃可达到接近CR的血清LCA水平，连续13周给药可减轻HFD诱导的脂肪肝，并未检测到明显肝肾毒性或血液学不良改变。这一结果提示，LCA在模拟CR剂量下可作为一种潜在CR模拟分子，在非人灵长类中改善脂肪肝。

作者也指出，本研究仍有局限。首先，本研究中HFD喂养的食蟹猴主要反映代谢功能障碍早期状态，表现为明显肝脂肪变和BMI升高，但没有显著高甘油三酯血症或高血糖。因此，LCA能否在更进展的代谢疾病模型中改善这些指标仍需进一步研究。其次，虽然研究建立了猴中的剂量-暴露关系，但尚未完整刻画药代动力学特征，包括组织分布和潜在性别差异。未来仍需更长治疗周期、更广泛的代谢疾病模型以及系统药代动力学评估，才能更全面理解LCA在灵长类动物乃至人类中的治疗潜力。

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