从“肠痈”古方药效物质到多组学解析验证：TOP刊揭示薏苡附子败酱方通过协调肠屏障-菌群-代谢轴防治DSS诱导的结肠炎

【写在前面】：本期推荐的是由南昌大学第二附属医院合作近期发表于Chinese Medicine(IF7.4）的一篇文章，揭示薏苡附子败酱方通过协调肠屏障-菌群-代谢轴防治DSS诱导的结肠炎。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

背景：炎症性肠病（IBD）是一种复发性胃肠道炎症性疾病，全球发病率持续上升。当前疗法常受限于副作用、疗效丧失和高昂成本，凸显了对更安全、更有效替代方案，尤其是源自天然产物的多靶点药物的需求。

目的：本研究旨在阐明薏苡附子败酱方（YFB）这一中药复方对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的急性结肠炎的保护机制，重点关注其对肠屏障-菌群-代谢轴的系统性调节。

方法：本研究采用整合策略，结合网络药理学、基于UPLC-Q-TOF-MS/MS的植物化学分析、DSS诱导结肠炎小鼠模型的体内评价、16S rRNA基因测序和非靶向代谢组学，以评估YFB的效果并揭示其作用机制。

结果：网络药理学预测并经实验证实，YFB的核心成分（如槲皮素、山柰酚）通过IL-17、TNF和NF-κB通路发挥作用。YFB给药剂量依赖性地改善结肠炎小鼠的疾病活动指数、结肠缩短和组织病理学改变。它通过上调ZO-1、Occludin和MUC2恢复肠道屏障完整性，同时抑制促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-17A）和NF-κB活化。关键的是，YFB通过恢复肠道干细胞标志物LGR5和祖细胞标志物SOX9的表达，并纠正内分泌细胞标志物CHGA的异常升高，促进上皮修复。YFB治疗与逆转DSS诱导的肠道菌群失调、恢复多样性、富集有益菌（如毛螺菌科）和抑制机会致病菌（如肠杆菌科）相关。非靶向代谢组学显示，YFB治疗与调节DSS改变的粪便代谢物（如脂肪酸、胆汁酸）及“不同环境中的微生物代谢”等通路相关。

结论：YFB通过其多组分系统的协同效应发挥对DSS诱导结肠炎的保护作用。其机制涉及对肠屏障-菌群-代谢轴的系统性调节，包括抑制NF-κB驱动的炎症、促进肠道上皮修复（通过调节LGR5/SOX9/CHGA）、恢复肠道屏障、改变肠道菌群以及调节宿主-微生物共代谢。这些发现为YFB的临床应用提供了科学依据，并凸显了中药复方在治疗复杂多因素疾病中的价值。

【前言】

炎症性肠病（IBD）是一种复发性胃肠道炎症性疾病，在过去十年中全球发病率稳步上升，构成重大公共卫生挑战。近期流行病学研究描述了其全球进展的不同阶段：低发病率初始阶段（第1期），随后加速增长（第2期），目前处于患病率复合增长阶段（第3期）。当前IBD的主流疗法，包括氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂，主要旨在抑制过度免疫反应。然而，长期使用常受到显著不良反应、随时间疗效下降（反应丧失）和重大经济负担的困扰。此外，免疫检查点抑制剂（ICI）相关性结肠炎（一种由接受免疫治疗的癌症患者中T细胞过度活化驱动的独特且通常严重的IBD形式）的出现，凸显了IBD发病机制的复杂性和当前免疫抑制策略的局限性。这一临床困境凸显了对更安全、更有效且成本效益更高的替代疗法的迫切需求，尤其是源自天然产物的多靶点药物。

IBD的发病机制是多因素的，涉及肠道屏障功能障碍、肠道菌群失调和宿主-微生物共代谢紊乱。IBD的一个标志是肠道物理屏障受损，表现为ZO-1和occludin等紧密连接蛋白表达紊乱。这种破损促进细菌易位，延续炎症循环并加剧微生物失调。这些微生物改变进一步驱动微生物衍生代谢物（如短链脂肪酸和胆汁酸）的失调，而这些代谢物对维持免疫稳态至关重要。屏障完整性、微生物组成和代谢景观这三个要素紧密相连，形成“肠屏障-菌群-代谢”轴。该轴通过关键信号通路（包括IL-17和NF-κB）驱动疾病进展。因此，能够同时靶向这一相互关联轴的保护策略对IBD管理具有重大前景。

在此治疗背景下，以多组分、多靶点和协同作用为特征的中药复方具有独特优势。其中，源自经典文献《金匮要略》的薏苡附子败酱方（YFB）传统上用于治疗“肠痈”，其表现与现代炎症性肠病（IBD）高度相似。该方由三味药材组成：薏苡仁、炮附子和败酱草。但问题也随之而来：一个由三味药组成的复方，几十上百种化学成分，究竟是怎么起效的？高水平的中药复方机制研究，普遍遵循一条逻辑严密的流程主线。这项研究正是这条主线的典型示范：

第一步：靶点预测和通路富集，建立“成分-靶点-疾病”网络并锁定关键信号通路。

第二步：成分解析，明确复方的化学物质基础。

第三步：效应验证：通过体内外实验确认药效与核心通路。

第四步：机制深挖：通过多组学联合分析揭示菌群-代谢系统性调控。

同时这项研究也为我们提供了一条中药复方研究的通用方法论：

启示一：网络药理学是“起点”，不是“终点”。这项研究先用网络药理学预测了IL-17、TNF、NF-κB等通路，然后用实验一一验证。预测必须结合实验验证——纯计算研究已难以被高水平期刊接受。

启示二：多组学整合是“破局关键”。单靠网络药理学只能回答“可能作用于哪些靶点”，而16S测序+代谢组学回答了“实际上改变了什么”。这种“预测-验证-拓展”的三段式设计，让机制阐释既有深度又有广度。

启示三：关注“系统性调控”，而非“单一靶点”

中药复方的优势在于多靶点协同。这项研究没有满足于证明YFB“抑制了某个炎症因子”，而是揭示了其对肠屏障-菌群-代谢整个轴的系统性调节——这才是中药复方研究的核心竞争力。

【结论与讨论】

本研究证明，薏苡附子败酱方（YFB）通过协同多靶点机制预防小鼠DSS诱导的急性结肠炎。YFB的保护作用涉及系统性调节过程：它直接抑制NF-κB活化和促炎细胞因子产生，同时与肠道菌群改变（包括抑制机会致病菌和富集已知产生短链脂肪酸的有益菌）相关联。这些行动共同恢复肠道屏障完整性并纠正宿主-微生物共代谢紊乱。最终，YFB通过协调调节肠屏障-菌群-代谢轴发挥疗效。我们的发现为YFB的临床应用提供了坚实的科学依据，并强调了中药复方通过系统水平调控治疗复杂多因素疾病的价值。此外，本研究未直接测量SCFA水平；提及SCFA是基于产生SCFA细菌的丰度变化。未来研究需靶向代谢组学进行SCFA的准确定量。

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