上海
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剂量、筛查、联用的每个环节都有讲究
撰文丨杰尼
抗疟药，特别是羟氯喹（hydroxychloroquine, HCQ）和氯喹（chloroquine, CQ），在风湿免疫性疾病的治疗中发挥着重要作用。本文将从作用机制、临床应用、剂量管理、毒副作用及其监测、药物相互作用和禁忌症等方面，全面介绍抗疟药在风湿免疫性疾病中的应用。
一、作用机制
抗疟药具有免疫调节和抗炎作用，其在风湿病中的具体作用机制尚不完全清楚，但目前已知的机制包括调节胞内pH值、抑制促炎细胞因子、增强细胞凋亡等。HCQ和CQ为弱碱性，通过胞膜进入胞浆小囊泡，改变其pH值，干扰酸性环境下的亚细胞代谢。此机制可稳定溶酶体膜、削弱抗原表达和递呈，并抑制细胞毒性作用。此外，抗疟药还可抑制单核细胞及T细胞中IL-1、干扰素-γ的产生，减少巨噬细胞的促炎细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6的分泌。同时，HCQ和CQ能上调细胞凋亡，清除自身反应淋巴细胞，从而减轻自身免疫反应。其他作用包括光保护、抗血栓及脂代谢调节等。
图1：羟氯喹化学结构
二、临床应用
抗疟药在多种风湿免疫性疾病中具有重要的临床应用：
1
类风湿关节炎（RA）：
控制疾病的体征和症状。
不能延缓骨质破坏。
适合早期、轻度RA患者及用于联合治疗。
HCQ毒性更小，但药效也弱于CQ。
2
系统性红斑狼疮（SLE）：
控制全身症状、关节炎、发热、乏力和皮疹。
不适于单独治疗严重的SLE。
具有光保护性，对SLE的皮肤病变特别有效。
可降低疾病复发风险。
3
盘状狼疮：
60%至90%接受治疗的患者可获得缓解或明显改善。
当HCQ或CQ单独治疗效果欠佳时，可加用奎宁。
4
抗磷脂综合征：
HCQ的使用与血栓发生率下降相关。
可降低血栓大小及持续时间，并逆转抗磷脂抗体介导的血小板活化。
适用于不能耐受大剂量抗凝药或口服抗凝药仍发生血栓的患者。
5
干燥综合征：
改善眼部和口腔的局部症状、关节痛和肌痛。
抑制腺体胆碱酯酶活性并增强唾液腺分泌。
6
其他疾病：
抗疟药还可用于多种其他风湿免疫性疾病的治疗，这些疾病包括复发性风湿症、儿童系统性红斑狼疮（SLE）、儿童皮肌炎、嗜酸性筋膜炎、侵蚀性骨关节炎以及焦磷酸钙结晶沉积性关节炎。
三、剂量管理
为避免眼毒性，应根据体重调整HCQ和CQ的剂量：
1
HCQ：
根据理想体重维持在6.5mg/kg或更少。
或根据实际体重维持在5.0mg/kg或更少。
很少超过400mg/d，并分次给药。
2
CQ：
不大于3mg/kg。
很少超过250mg/d，每日一次给药。
3
特殊人群剂量调整：
肾或肝疾病患者：由于HCQ和CQ均通过肾和肝清除，肾小球滤过率低于60 ml/min的患者（3期或更严重的慢性肾疾病）应调整剂量。
老年患者：推荐剂量同一般人群，但用药前应排除眼部基础疾病。
儿童患者：HCQ使用剂量为3至5mg/（kg·d），最大剂量为400mg/d。
四、毒副作用
1
眼部不良反应：
早期症状：调节障碍、暗适应障碍或视物模糊，均为可逆性。
视网膜病变：最严重的副作用，发生率约7.5%。主要危险因素：
（1）相对于体重的剂量过高（>5.0 mg/kg实际体重）。
（2）疗程（>10年）。
（3）肾疾病（3期或更严重的慢性肾疾病）。
（4）他莫昔芬的联合使用。
CQ的视网膜副作用风险高于HCQ。
视网膜病变表现：双侧牛眼样黄斑病变，黄斑中心位置的视网膜色素上皮细胞脱色素。
角膜沉积物：可引起光晕，但为良性和可逆性。
2
皮肤不良反应：
皮疹：常见，停药后可缓解。
光敏感、脱发和头发脱色。
3
神经肌肉不良反应：
常见：头痛、失眠、噩梦和易激惹，一般为轻度，药物减量后症状可逆。
耳鸣和耳聋。
隐匿起病的近端肌无力：可合并外周神经病变和心肌毒性反应。
4
心血管不良反应：
偶见传导阻滞和心肌病变。
5
胃肠道不良反应：
食欲减退、恶心、呕吐、腹泻和腹部痉挛。
6
代谢不良反应：
HCQ可降低血糖和血红蛋白A1水平。
7
生育力、妊娠及哺乳：
生育力：尚无对生殖能力产生不良影响的报道。
妊娠：
（1）HCQ和CQ在FDA的妊娠级别属C级。
（2）HCQ可穿过胎盘，但妊娠期继续使用HCQ的患者中尚未见不良影响或致畸作用。
（3）CQ同样可以穿过胎盘，且与组织的结合较HCQ更紧密，有报道发现妊娠期使用CQ致胎儿发育异常的病例。
（4）奎宁由于其致突变性禁用于妊娠期。
哺乳：HCQ以低浓度进入乳汁，美国儿科学会认为服用该药时可以哺乳。
表1： HCQ和氯喹CQ的不良反应总结表
五、毒副作用监测
实验室检查：推荐进行全血细胞计数、肝转氨酶、肌酐进行基线筛查。
眼科检查：
基线检查：排除潜在的眼部病变，包括黄斑病变。建议在开始用药后尽早完成基线检查（含OCT和FAF）
每年检查：无高危因素者可在用药满5年后开始年度筛查；高危人群应从开始用药即每年筛查。
检查内容：谱域OCT联合广角眼底自发荧光（FAF）作为主要筛查工具，视野检查降级为辅助确认手段。
监测频率：
多数风湿科医师倾向于每年或至少每2年随访一次。
建议每年进行流感病毒疫苗的接种。
六、药物相互作用
HCQ与其他药物联用时需谨慎。它可增加地高辛和环孢素的血药浓度，且与他莫昔芬联用时，视网膜毒性风险会显著增加。此外，CQ可干扰细胞色素P450酶代谢，合并使用其他通过该途径代谢的药物时需注意药物相互作用，具体注意事项见表2。
表2： 羟氯喹（HCQ）和氯喹（CQ）的药物相互作用
七、禁忌症（详见表3）
对4-氨基喹啉类药物过敏
已知对HCQ或CQ及其类似物（如奎宁等）有过敏反应的患者禁用抗疟药。这类过敏反应可能表现为皮肤红斑、瘙痒、荨麻疹，甚至过敏性休克。
既往因抗疟药导致的视网膜病变
使用HCQ或CQ引起的视网膜病变是一种严重的不良反应，表现为视力模糊、视野缺损或黄斑病变。若患者既往因抗疟药导致视网膜或视野病变，禁止再次使用该类药物，因为进一步使用会加重视力损害。
严重肝肾功能不全患者
HCQ和CQ主要通过肝脏代谢和肾脏排泄，肝功能和肾功能不全会增加药物在体内的蓄积，进而提高药物毒性风险。对于严重肝功能损害或慢性肾功能衰竭（如肾小球滤过率 <30ml/min）的患者，通常禁用或应慎用抗疟药，必要时应减少剂量并定期监测药物浓度。
病毒性肝炎患者禁用
严重肝功能不全患者应慎用或禁用抗疟药；病毒性肝炎患者需在肝功能评估基础上个体化决策，避免因肝功能损伤加重药物蓄积风险。
表3：羟氯喹禁忌症
结论
羟氯喹作为一种免疫调节药物，广泛应用于风湿病、自身免疫性疾病等领域。其多样的作用机制和较为安全的副作用管理，使其成为许多慢性病患者的长期治疗选择。然而，使用该药物时需要特别关注其毒副作用，尤其是视网膜病变等不可逆的损害，强调眼科监测和药物相互作用的预防。正确的剂量管理和监测措施是确保其安全有效应用的关键。
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责任编辑：蔡璇
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