Nature丨Raygun让蛋白质实现从微型化到功能增强的智能重设计，AI开启可控进化的新路径

编辑丨&

不知各位是否幻想过科幻电影中那些可以随意放大或缩小人体的超能战衣成为现实，或是类似的射线设备研发成功。对于一个精密且复杂的人体来说，这样的修改无异于做梦。但如果将这个想法付诸相对来说没那么棘手的蛋白呢？

2026 年 7 月 29 日，美国加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）与杜克大学（Duke University）在《Nature》上发表了「Miniaturizing and modifying natural proteins with Raygun」，提出了一个新的解决方案——Raygun。

该模型并不是简单地从零生成蛋白序列，而是在 AI 构建出的蛋白进化空间中，对已有蛋白进行重新设计，实现包括缩短、延长以及序列替换在内的多种改造。研究团队展示了 Raygun 如何帮助蛋白完成「小型化」和「功能优化」，让 AI 从蛋白生成工具进一步转向蛋白进化设计工具。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10842-8

重新编辑已有蛋白

近年来，AI 已经成为蛋白设计领域的重要工具。以蛋白语言模型为代表的方法，可以通过学习海量天然蛋白序列，理解氨基酸之间隐藏的规律；生成模型则进一步尝试创造自然界中不存在的新蛋白结构和序列。

真实生命中的蛋白变化，并不是一次性产生全新的序列，而是在已有基础上不断调整。例如，一个蛋白可能通过删除部分区域降低复杂度，也可能通过插入新的片段获得新的功能，还可能通过少量氨基酸替换改变稳定性或结合能力。

但对于 AI 模型而言，这类变化并不容易处理。

Raygun 的目标，正是让 AI 能够进入这个更接近自然进化的设计空间。研究团队希望模型不只是生成新的蛋白，而是能够理解已有蛋白的潜在变化方向，并主动探索哪些修改可能带来更好的性质。

图 1：Raygun 模型的描述。

Raygun 采用编码器-解码器架构，接收三个输入：模板序列、控制替换率的噪声参数，以及控制插入/缺失长度的目标长度。

它首先利用蛋白语言模型 ESM-2，将蛋白序列转换成一种能够表达蛋白特征的高维表示。接下来为了应对传统 embedding 的序列长度限制，Raygun 进一步将蛋白表示转换为固定维度的概率分布。

这使 AI 设计过程更接近自然进化。若使用 NVIDIA A100 图形处理器，生成时间仅需 0.3 秒，比基于扩散的从头生成方法快约 100 倍。

从缩小尺寸到增强功能

为了验证 Raygun 是否真的能够帮助蛋白完成适应性进化，研究团队选择了多个具有代表性的蛋白体系进行实验测试。

团队首先使用雷枪缩小了四种不同大小的蛋白质，范围从由 147 个氨基酸组成的血红蛋白，到由 2549 个氨基酸组成的 mTOR 酶。Raygun 在不破坏蛋白质原始结构或功能的前提下，减少了 15% 至 20% 的氨基酸数量。在某些情况下，氨基酸含量甚至可能减半或翻倍。

图 2：使用 Raygun 对不同序列长度的蛋白质进行蛋白编辑。

第二个目标，是荧光蛋白。

荧光蛋白是生命科学中最常用的工具之一，但在实际应用中，蛋白尺寸往往会成为限制因素。较大的荧光标签可能影响目标蛋白功能，也可能降低其进入细胞特定区域的能力。因此，如何在保持荧光能力的同时缩小蛋白尺寸，一直是蛋白工程中的重要问题。

研究团队利用 Raygun 对绿色荧光蛋白（GFP）进行重新设计。

结果显示，Raygun 能够生成长度明显缩短的 GFP 变体。其中部分设计比已知最短的天然荧光蛋白还要更短，同时仍然保持荧光功能。

图 3：八种由 Raygun 生成的荧光蛋白候选物。

在实验验证中，研究人员测试了 8 个 Raygun 设计的 GFP 变体，其中 6 个能够保持可检测的荧光信号。这些蛋白质中的氨基酸数量减少了 10–16%，使其比主要数据库中几乎所有荧光蛋白都小，同时保持了其特有的形状和发光能力。

探索蛋白的新可能

除了改变蛋白尺寸，研究团队进一步测试 Raygun 能否帮助蛋白获得新的性能。

其中一个案例是 TurboID。这是一种常用于生物研究中的邻近标记酶，可以帮助科学家捕捉细胞环境中的蛋白相互作用。但对于细胞工程和递送应用而言，蛋白尺寸仍然是一个重要限制。

研究人员利用 Raygun 探索 TurboID 的小型化设计，希望减少蛋白长度，同时保持其催化功能。与 GFP 类似，实验结果显示，部分设计能够在缩短尺寸后仍然保持功能，为构建更小、更灵活的分子工具提供了新的可能。

图 4：TurboID 与 EGF 结合结果。

随后，研究团队又测试了 Raygun 在功能增强方向上的能力。他们选择表皮生长因子（EGF）作为目标蛋白。

Raygun 生成了一系列 EGF 变体，结果显示，其中部分设计相比原始EGF表现出更强的结合能力。这说明 Raygun 探索的不只是更像天然蛋白的序列，而是在保持蛋白合理性的同时，寻找自然进化尚未探索到的优化方向。

为编辑打开便捷的大门

过去的蛋白工程仍依赖于「假设-突变设计-筛选-按需调整」这种接近人工驱动的进化过程。

而 RayGun 则选择了另一种方式：修改现有蛋白质，采用与自然进化相同的步骤：添加或删除单个蛋白亚基，或将一个蛋白亚基替换为另一个。从 GFP 的小型化，到 TurboID 的结构压缩，再到 EGF 结合能力提升，RayGun 其实代表了在已有生命结构基础上，寻找更加适应需求的新版工程策略。

虽然目前尚不清楚该工具是否适用于其他类型的蛋白质，但随着蛋白语言模型和实验验证体系进一步结合，也许它不仅能帮助科学家发现新的蛋白，还能够参与设计更加适合医学、工业和生物技术应用的定制化分子工具。

https://www.nature.com/articles/d41586-026-02335-5