梁廷波教授团队Nature发文：装甲型CAR-T为晚期肝癌治疗开辟新路径

2026年7月15日，肿瘤免疫治疗领域迎来一项重要进展。浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）上发表了题为“GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma”的研究论文。

该研究系统评估了一款名为C-CAR031的新型“装甲型”CAR-T细胞疗法，在既往接受过大量治疗的晚期肝细胞癌（HCC）患者中的安全性与初步疗效。这项首次人体临床试验数据表明，通过基因工程改造以突破实体瘤免疫抑制屏障的CAR-T细胞，在肝癌治疗中展现出了令人鼓舞的应用前景。

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研究背景

肝细胞癌是原发性肝癌中最常见的类型，因其起病隐匿，多数患者确诊时已处于中晚期，丧失了根治性手术的机会。尽管近年来靶向治疗与免疫检查点抑制剂的联合应用改写了晚期肝癌的一线治疗格局，但对于经历多轮治疗后仍出现疾病进展的患者，临床上空缺有效的后续治疗方案。

在探索新型疗法的过程中，GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3）因其在肝细胞癌中特异性高表达，而在正常组织中几乎不表达，被视为CAR-T细胞治疗的理想靶点。然而，实体瘤的治疗远较血液肿瘤复杂。肝癌微环境中高浓度的转化生长因子-β（TGFβ）构筑了一道“免疫屏障”，它能强力抑制T细胞的增殖与杀伤功能，导致常规CAR-T细胞不仅难以深入肿瘤内部，且极易在抵达前便功能耗竭。如何使CAR-T细胞在免疫抑制的“恶劣环境”中存活并发挥作用，成为该领域亟待突破的瓶颈。

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研究设计

这是一项单中心、开放标签、剂量递增与扩展的I期临床试验（NCT05155189）。研究共纳入36例经过中位多线系统性治疗后仍进展的晚期、难治性肝细胞癌患者。这些患者中，绝大多数处于BCLC C期（94.4%）且伴有肝外转移（83.3%），属于临床上治疗难度极大的高度难治人群。入组患者接受清淋预处理后，被分配至四个剂量水平（0.75×10⁶（DL1）、1.5×10⁶（DL2）、2.5×10⁶（DL3）和4.0×10⁶（DL4）CAR-T细胞/公斤体重）接受单次C-CAR031输注。

研究的主要终点为安全性和耐受性，次要终点包括依据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

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研究结果

从安全性角度来看，C-CAR031表现出可预测且可控的风险谱。细胞因子释放综合征（CRS）是最常见的治疗相关不良事件，发生在94.4%的患者中，但绝大多数为轻度至中度（1-2级），仅在最高剂量组出现2例3级CRS。整个研究过程中未观察到剂量限制性毒性，亦未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），表明该疗法的安全性在严密监控下处于可管理范围。

在备受关注的疗效方面，C-CAR031交出了令人振奋的答卷。根据独立评审评估，在意向性治疗人群中，确认的ORR达到了44.4%，DCR高达91.7%。高达88.9%的患者靶病灶出现不同程度缩小，中位最佳缩小幅度达41.6%。值得注意的是，在31例基线甲胎蛋白（AFP）异常升高的患者中，有27例（87.1%）观察到AFP水平显著下降（降幅超过50%或恢复正常），直观反映了治疗产生的强烈生物学效应。患者的中位PFS为4.2个月，中位OS达到14.2个月，这一数据相较于现有标准二线治疗方案的历史数据，呈现出明确的优势趋势。

除临床数据外，研究还通过深入的转化医学分析，揭示了潜在的耐药机制。研究发现，肿瘤细胞通过下调GPC3抗原来逃避CAR-T细胞的识别，以及微环境中TGFβ水平过高可能压倒了dnTGFβRII的保护作用，是导致原发性和获得性耐药的关键因素。此外，应答良好的患者肿瘤组织中，CCL3/CCL5等趋化因子表达较高，提示这些分子可能通过募集更多免疫细胞参与形成协同抗肿瘤反应。

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研究结论

综上所述，该研究首次在人体中证实，通过dnTGFβRII“装甲”策略设计的GPC3靶向CAR-T细胞C-CAR031，在既往多线治疗失败的晚期肝细胞癌患者中，展现出了可控的安全性和鼓舞人心的抗肿瘤活性。44.4%的客观缓解率与14.2个月的中位总生存期，为CAR-T细胞疗法攻克实体瘤这一世界性难题提供了极具说服力的临床证据。

尽管作为一项单臂、小样本的早期研究，其结果尚需更大规模、多中心的随机对照试验加以确证，但C-CAR031的成功探索，无疑为打破实体瘤免疫抑制微环境、推动细胞治疗从血液肿瘤走向实体瘤应用开辟了一条切实可行的路径，为终末期肝癌患者点亮了新的希望之光。

参考资料：Zhang Q, Fu Q, Shen Y, et al. GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma. Nature. Published online July 15, 2026. doi:10.1038/s41586-026-10786-z

编辑：momo

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