乙肝有望“治愈”吗？中国团队Ⅲ期临床研究给出新答案

7月28日是第16个世界肝炎日，主题为“肝炎，让我们共同战胜它”。

撰文｜李想俣‍

对全球2.4亿慢性乙肝病毒感染者来说，“治愈”仍是一个遥远的目标。

乙肝患者很难“治愈”，绝大多数患者一旦开始治疗，往往意味着长期服药。如今，这一局面或许正在出现变化，有研究往前迈出了一步。最近在2026年欧洲肝脏研究学会年会上，南方医科大学南方医院侯金林教授领衔完成的两项全球多中心Ⅲ期随机对照临床试验结果公布，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

研究显示，对于已经接受核苷酸类似物治疗、病毒复制得到良好控制的慢性乙肝患者，在原有治疗基础上，每周增加一次反义寡核苷酸药物贝普若韦生（bepirovirsen）皮下注射，持续24周，在72周时约20%患者达到“功能性治愈”。

南方医科大学南方医院教授侯金林

侯金林教授告诉《知识分子》，贝普若韦生作为全新小核酸ASO首创新药，目前仅完成全球Ⅲ期临床，尚未在各国完成药品注册审批，距离全球大范围医院、基层药房常规供应还有周期。

另据感染在线，该创新疗法三期数据已进入全球多地监管评审阶段，预计将在2026年下半年至2027年初逐步投入临床应用。

今年7月28日，是第16个世界肝炎日，主题为“肝炎，让我们共同战胜它”。那么，在特定患者身上20%的乙肝“功能性治愈率”，对于全球抗击肝炎的战争意味着什么？

从“控制病毒”到“功能性治愈”

全球每年有110万人死于乙肝相关肝病，而中国占到近30%。中国曾是全球乙肝疾病负担最重的国家之一，新生儿乙肝疫苗接种显著降低了新发感染，但据世界卫生组织最新数据，目前仍有约7500万慢性乙肝病毒感染者。也就是说，大约每19个中国人就有1位感染者。

据感染在线，十年前，侯金林教授作为亚太肝病学会主席，在巴塞罗那参与签署了世界卫生组织2030年全球消除病毒性肝炎的宣言。世卫组织提出，届时诊断率和治疗率需分别达90%和80%。即便到2024年，全球慢性乙肝诊断率仅13.4%，只有1000万人接受抗病毒治疗，治疗率4.3%。中国的诊断率为22%、治疗率15%，距既定目标均有巨大差距。

现代乙肝治疗经历过两次重要转变。第一次是上世纪90年代以来，拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦等核苷（酸）类似物相继问世。它们能够高效抑制乙肝病毒复制，使患者体内乙肝病毒DNA长期维持在极低水平，降低进展为肝硬化、肝癌的风险。

但根据密歇根大学医学院骆淑芳（Anna S. Lok）教授在NEJM同期发表的社论，即使连续接受核苷（酸）类似物治疗8至10年，也只有约3%的患者能够实现乙肝表面抗原转阴。停药后，多数患者仍可能出现病毒学复发，部分甚至发生严重肝炎。

正是在这样的背景下，近年来，全球乙肝病毒研究逐渐把目标从控制病毒转向“功能性治愈”。与公众理解中的彻底治愈不同，功能性治愈并不意味着完全消灭体内病毒。

乙肝病毒很难根除。功能性治愈的定义更接近长期稳定的疾病缓解状态：患者完成有限疗程后，至少持续24周保持检测不到乙肝表面抗原，同时乙肝病毒DNA持续低于检测下限；临床复发的可能大幅下降，未来发生肝癌的风险也进一步降低。

这意味着临床治疗理念发生了根本变化。患者不再只是一直依赖服药维持，而有机会在完成有限疗程后停药，并长期保持稳定。

为什么20%足够重要？

过去几年，国际上围绕乙肝病毒功能性治愈开展了大量探索。研究者尝试过小干扰RNA、反义寡核苷酸、治疗性疫苗等多种策略，也尝试将其中三四种药物联合应用，不少Ⅱ期研究确实观察到乙肝表面抗原明显下降，甚至部分患者在治疗期间实现转阴。

然而，真正困难的是停药后能否持续保持。此前多种联合治疗方案中功能性治愈通常介于0%至20%之间，且大多数仍停留在Ⅱ期探索阶段，证据等级有限。

欧洲肝脏研究学会年会，南方医科大学乙肝临床研究团队

相比之下，此次南方医科大学南方医院侯金林教授领衔的B-Well研究覆盖全球29个国家和地区超1800位患者，是大规模Ⅲ期随机双盲试验，证据等级明显高于其他研究。研究方案也并未采用复杂的多药联合，而是在标准核苷酸类似物治疗基础上，仅增加贝普若韦生一种药物。

这两项试验分别有20%和19%的患者达到主要终点，而安慰剂组均为0%。在大规模Ⅲ期临床试验中，功能性治愈第一次以相对简洁的有限疗程方案得到证实。也正因如此，NEJM社论将其评价为“向治愈乙肝迈出的重要一步”。

需要说明的是，这“20%的功能性治愈率”，是在特定情况下产生的。纳入研究的1838名慢性乙肝患者，满足几个共同特点：没有肝硬化，已接受核苷酸类似物治疗，病毒复制得到控制，其中乙肝病毒DNA被稳定抑制在90 IU/mL以下，且乙肝表面抗原水平不超过3000 IU/mL。

在病毒复制得到控制的基础上，进一步降低乙肝表面抗原，被认为是实现功能性治愈的关键。因为越来越多研究发现，乙肝表面抗原不仅是感染标志物，还会持续“麻痹”人体免疫系统，使针对乙肝病毒的免疫细胞长期处于功能耗竭状态。

据介绍，贝普若韦生能够与乙肝病毒 RNA结合，促进其降解，从源头减少病毒蛋白，尤其是乙肝表面抗原的产生。

在试验中，患者完成24周贝普若韦生治疗后，还需经历近半年的停药观察，才能最终被判定是否实现功能性治愈。换句话说，B-Well研究评价的不只是药物本身，更是在验证一种新的治疗策略是否成立。

向前迈了一步，但远未抵达终点

NEJM同期社论给予这项研究高度评价的同时，也提出了几个必须认真面对的问题：为什么试验对象仅限于部分患者？药物的不良反应是否能够接受？20%的成功率距离真正改变全球乙肝防治格局，还有多远？

社论作者骆淑芳是肝病学领域最具影响力的学者之一，长期参与美国肝病学会（AASLD）乙肝诊疗指南制定，也是乙肝病毒功能性治愈研究的重要推动者。她对这项研究给予了高度评价，但整篇社论也保持着克制的基调——这是突破，但不是终点。

首先，B-Well研究纳入的是一类相对“理想”的患者，而现实世界中的慢乙肝患者远比这复杂。

即便在试验对象内部，当患者的乙肝表面抗原介于1000至3000 IU/mL之间时，两项研究中的“功能治愈率”比例分别下降到10%和5%（当然，如果乙肝表面抗原≤1000 IU/mL，这一比例会分别达到25%和28%）。

此外，研究期间患者接受了非常严格的监测，每1至2周检测一次肝肾功能及血常规，并按照预先设定的标准决定是否暂停治疗。如果未来进入临床实践，是否还能保持同样频次的严格监测？在基层医疗机构是否具有可操作性？这些问题目前仍没有答案。

“简单、安全、可及性、可负担”

在社论最后，骆淑芳提出了一段耐人寻味的总结。她认为，真正能够改变全球乙肝疾病负担的治愈方案，应当同时满足四个条件：简单、安全、可及性和可负担。这是一个比“疗效”更大的命题。

全球2.4亿慢性乙肝病毒感染者中，2.09亿生活在非洲、西太平洋和东南亚地区，而这些地区以中低收入国家为主。即便一款药物能实现一定比例的功能性治愈，但如果治疗过程复杂、需要频繁监测、价格昂贵，真正获益的人群仍将十分有限。

从这一标准来看，贝普若韦生仍有不少问题需要回答。例如，24周内每周一次的皮下注射，对于患者而言是否足够便利？上市后的定价能否覆盖全球主要流行地区？长期随访是否仍能保持乙肝表面抗原阴性？这些都需要后续研究和真实世界数据进一步验证。

侯金林表示，在简单和安全这两方面，是已经落地实现的优势。在可及性层面，贝普若韦生作为全新小核酸ASO首创新药，目前仅完成全球Ⅲ期临床，尚未在各国完成药品注册审批，距离全球大范围医院、基层药房常规供应还有周期。同时，肝硬化失代偿、儿童、孕妇等特殊人群的拓展研究仍在推进，这部分人群暂时无法使用。

此外，创新药物前期研发、全球多中心临床投入成本极高，新药上市初期定价通常偏高。目前尚无医保谈判、普惠惠民定价机制落地，上市后短期内普通患者长期自付用药的经济压力较大。后续需要各国医保体系介入、生产工艺优化降本，才能真正实现全民可负担。

中国创新药赛道井喷

侯金林介绍，这项覆盖全球数十个国家、上百家临床中心的研究，全程最大挑战集中在人群基线异质性统筹、多区域监管与伦理差异协调、长周期依从性管理难度和跨学科、跨国团队协同壁垒四个方面。

除了南方医科大学南方医院团队，香港大学袁孟峰、上海交大附属瑞金医院谢青、四川省人民医院林健梅、浙大附属第一医院裘云庆、首都医科大学附属北京地坛医院谢尧以及南方医科大学南方医院梁携儿等专家团队均参与该研究。这也意味着中国研究力量正在更深地参与国际乙肝病毒创新治疗体系的构建。

近年来，乙肝病毒治愈研究经历了多条技术路线的探索。骆淑芳则在社论中强调了一个越来越多研究者认同的观点：未来仍需要针对不同患者人群开发更多治疗方案，而不是期待一种药物解决所有问题。

侯金林教授告诉《知识分子》，依托庞大的慢乙肝患者人群、完善的全国多中心临床网络与本土药企持续加码的研发投入，中国已成为全球乙肝治愈新药研发最活跃的核心阵地。

侯金林说，当前我国相关创新药研发赛道已进入集中爆发周期，行业形成多靶点、多技术路线同步布局的格局。国内以慢乙肝功能性治愈为目标、获国家品监局药品审评中心（CDE）突破性治疗品种认定的在研新药已接近10种。多款自研及引进新药中，有的已陆续推进至Ⅲ期关键注册临床，多靶点联合治疗方案成为临床开发主流设计。

贝普若韦生作为首个完成大型全球Ⅲ期、研究成果刊发于NEJM的ASO药物，也为后续多款国产创新药提供了可参照的临床开发与循证评价范本。

但是，他同时提醒，仍需保持理性审慎的态度，多数药物仅完成Ⅲ期入组或中期数据读出，长期停药后疗效持久性、特殊人群长期安全性、上市后的药品可及与价格负担等问题，仍是全行业需要持续攻克的现实难题。