北京
蛋白纳米颗粒能够以多价、规则和高密度的方式展示抗原，是提升疫苗免疫原性、增强免疫持久性和拓展保护范围的重要技术平台。然而，现有蛋白纳米颗粒在疫苗应用中仍面临几方面局限。首先，传统纳米颗粒骨架在重复免疫过程中容易诱导较强的骨架特异性免疫应答，产生大量与目标抗原无关的抗体，可能干扰后续免疫效果，因而难以满足异源序贯免疫和多次加强接种的需求。其次，部分经典纳米颗粒存在可溶性不足、表达量偏低、组装效率不高及稳定性欠佳等问题，增加了制备与质量控制难度，限制了其产业化开发和规模化生产。此外，现有平台的可编程性和可定制性仍然有限，纳米颗粒的尺寸、几何对称性、孔径以及抗原展示拷贝数等关键参数通常难以根据不同抗原特点和免疫需求进行灵活调节。上述问题共同制约了蛋白纳米颗粒平台在疫苗开发领域的进一步发展。
2026年7月10日，中国科学院生物物理研究所王祥喜研究员团队联合江苏瑞科在《Protein & Cell》杂志发表了题为"Designed nanoparticles enable multivalent display of influenza HA to drive rapid, potent, durable, and cross-reactive antibody responses"的最新研究成果。研究团队利用人工智能重新设计蛋白纳米颗粒平台，成功构建具有自主知识产权的新型I53cs纳米颗粒，并将其应用于流感疫苗研发，实现了从人工智能设计、结构解析到动物免疫评价的完整验证，为下一代疫苗研发提供了新的技术路线。
研究团队首先建立纳米蛋白骨架库，并以对称性为核心设计原则，从单一对称骨架出发，通过高维对称性匹配与二次对接，构建具有不同几何构型的高维对称纳米颗粒。随后，结合AlphaFold、RosettaFold等结构推理模型以及ProteinMPNN、SCUBA等序列设计模型，对候选骨架进行结构预测、序列优化与组装筛选，最终获得一系列尺寸、对称类型和抗原展示拷贝数可调的成熟免疫增效骨架。该方法已成功构建正八面体、正二十面体及双层对称结构等多种纳米颗粒，理论粒径覆盖约24-32 nm，抗原展示数量可由48个扩展至120个，为不同抗原形式和免疫需求提供了模块化、可定制的展示平台。
图1：人工智能驱动通用蛋白免疫骨架设计平台构建及新型纳米颗粒增效骨架开发
基于该平台，研究团队进一步构建了展示H1N1、H3N2和B/Victoria三种流感病毒血凝素（HA）的单价、三价及Mosaic纳米颗粒疫苗。动物免疫结果显示，I53cs平台能够快速诱导高水平血凝抑制抗体，抗体水平和持续时间均优于传统HA蛋白和商业三价灭活疫苗，并可同时诱导针对多种流感毒株的广谱免疫反应，验证了该平台在新一代流感疫苗研发中的应用前景。
图2：人工智能设计蛋白纳米颗粒，实现流感HA抗原多价展示，显著增强抗体应答的速度、强度、持久性和广谱交叉保护能力。
中国科学院生物物理研究所王祥喜研究员、王男副研究员、江苏瑞科执行董事刘勇为论文共同通讯作者。中国科学院生物物理研究所特别研究助理刘攀、江苏瑞科高级研究员郗永义为论文共同第一作者。该研究得到了传染病国家科技重大专项、中国科学院战略性先导科技专项、国家自然科学基金及新基石科学基金的资助。
近年来，王祥喜研究员团队持续布局人工智能驱动的蛋白设计与疫苗研发，围绕重大病毒性传染病，构建了集人工智能设计、结构生物学解析和免疫学评价于一体的研究体系。研究组将AI蛋白质设计算法开发与冷冻电镜、动物模型等实验平台深度融合，开展新型蛋白纳米颗粒、广谱疫苗免疫原、AI抗体设计及蛋白结合分子设计等研究，推动人工智能从"预测蛋白结构"向"创造生物功能"迈进，为重大传染病防控和创新生物药研发提供新的技术支撑。
文章链接：
https://academic.oup.com/proteincell/advance-article/doi/10.1093/procel/pwag046/8731965?login=false
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