中药研究优秀例文！山东中医药大学揭示黄芪丹参汤通过抑制USP22增强BRD4的泛素化缓解心肌梗死后的心脏纤维化

【写在前面】：本期推荐的是由山东中医药大学中医药创新研究所、山东中医药大学中医学院、山东中医药大学中医基础理论创新与应用研究山东省重点实验室等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示黄芪丹参汤通过抑制USP22增强BRD4的泛素化缓解心肌梗死后的心脏纤维化。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Huangqi–Danshen Decoction Alleviates Cardiac Fibrosis Following Myocardial Infarction by Inhibiting USP22 to Enhance the Ubiquitination of BRD4

背景

心肌纤维化是心肌梗死（MI）后心力衰竭发展的关键病理过程。黄芪丹参汤在临床实践中显示出心脏保护作用。尽管如此，其抗纤维化作用的确切分子机制仍有待阐明。

目标

本研究旨在系统研究HDD对MI后心肌纤维化的治疗作用，并确定其潜在的分子机制。

方法

通过结扎左前降支冠状动脉在小鼠中建立心肌梗死模型。通过超声心动图和组织学分析评估心脏功能和形态。在体外实验中，TGF-β1刺激的人心脏成纤维细胞用含HDD的血清处理。利用蛋白质组学筛选和分子生物学技术研究了HDD的潜在机制。

结果

HDD显著改善了MI小鼠的心功能，减轻了心肌纤维化。蛋白质组学分析确定BRD4是HDD的关键表观遗传靶标。HDD降低了BRD4表达和H3K27ac水平，同时降低了纤维化相关标志物的表达。BRD4过表达或TSA治疗抵消了HDD对H3K27ac和纤维化标志物的抑制作用，支持BRD4/H3K27ac轴的参与。从机制上讲，HDD通过破坏BRD4和去泛素酶USP22之间的相互作用，促进了泛素-蛋白酶体依赖的BRD4降解。USP22过表达逆转了HDD的抗纤维化作用，而USP22敲低了HDD的大部分抗纤维化作用。

结论

HDD通过靶向USP22-BRD4轴、促进BRD4降解和抑制H3K27ac介导的促纤维化转录来改善心肌纤维化，提供了一种新的表观遗传治疗策略。

图文摘要

【前言】

中医药长期以来一直用于预防和治疗心血管疾病。黄芪是黄芪的干燥根，传统上用于益气活血，而丹参的干燥根和根茎丹参则被广泛用于促进血液循环和缓解血瘀。黄芪丹参汤（HDD）是一种经典的草药组合，在心血管疾病中显示出治疗潜力，这得到了最近临床和实验研究的支持。我们之前的研究进一步证明，HDD通过激活Ang-1/Tie-2/FAK信号通路来增强心肌缺血修复，表明其在心肌梗死治疗中的潜在益处。

然而，研究HDD对MI后心肌纤维化影响的研究仍然有限，潜在的表观遗传机制尚未完全清楚。特别是，HDD是否在心肌纤维化期间调节BRD4依赖的组蛋白乙酰化信号尚未明确。因此，在本研究中，我们使用小鼠心肌梗死模型和TGF-β1诱导的人心脏成纤维细胞来研究HDD对心脏功能和心肌纤维化的影响。此外，我们研究了HDD是否通过破坏其与去泛素酶USP22的相互作用来促进BRD4降解，从而抑制USP22/BRD4/H3K27ac轴并减轻MI后的心肌纤维化。

【结果部分】

1.HPLC六批HDD制剂的指纹图谱。

2.UHPLC-MS/MS谱图显示HDD及其含HDD血清中的组分。

3.HDD可改善心功能并减轻心肌梗死（MI）所致的心脏纤维化。

4.蛋白质组学分析鉴定出BRD4是HDD的表观遗传靶点，该靶点参与H3K27ac的调控。

5.BRD4过表达及TSA诱导的H3K27ac上调可减弱HDD的抗纤维化作用。

6.HDD通过泛素-蛋白酶体系统促进BRD4的降解。

7.HDD可下调USP22，并抑制BRD4与USP22之间的相互作用。

8.USP22过表达可逆转HDD的抗纤维化作用。

9.USP22基因敲低可重现HDD的抗纤维化效应。

10.HDD通过靶向USP22–BRD4–H3K27ac轴来减轻心肌梗死后心脏纤维化的机制图。

【结论与讨论】

本研究基于中医“补气、活血、化瘀”原则，提出了预防心力衰竭的一种新型抗纤维化策略。然而，需承认该研究存在某些局限性：首先，尽管未采用组织特异性基因小鼠模型（这可能限制体内机制验证的精确度），但我们仍进行了体外功能获得与缺失实验——包括BRD4和USP22的过表达及敲低实验——以证实USP22/BRD4轴在HDD的抗纤维化效应中所起的作用。

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