北京
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结直肠癌（CRC）作为全球发病率和死亡率均居前列的恶性肿瘤，其临床治疗一直面临着巨大挑战。尽管以抗PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂（ICB）在约15%的微卫星不稳定型（MSI）结直肠癌患者中取得了突破性疗效，但占绝大多数的微卫星稳定型（MSS）结直肠癌由于缺乏免疫细胞浸润，处于免疫冷状态，临床上对免疫治疗几乎不产生响应。
临床研究发现，使用经典致幻剂如麦角酸二乙胺（LSD）可通过激活中枢神经系统的5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）改善癌症患者的心理痛苦。
然而，外周5-HT2AR信号在结直肠癌进展中的直接抗肿瘤免疫作用仍有待探索，且经典致幻剂由于极易透过血脑屏障产生强烈的中枢致幻效应，加上其潜在的5-HT2BR介导的心脏瓣膜毒性，严重限制了临床转化。
今日，《细胞》杂志发表了来自复旦大学、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等机构的科研团队的论文，研究者们首次发现，靶向外周肠道微环境中5-HT2AR，能够通过激活肠神经胶质细胞（EGCs）重塑肿瘤微环境，诱导杀伤性T细胞浸润，从而强效增敏免疫冷肿瘤的抗PD-1免疫治疗。
研究者首先在MC38结直肠癌小鼠中开展了实验，腹腔注射0.15 mg/kg/天的LSD，持续10天治疗能够显著抑制小鼠肿瘤生长。研究者观察到瘤内的CD8⁺T细胞数量和活性显著增强，这一效应依赖5-HT2AR激活，使用5-HT2AR拮抗剂即可完全阻断LSD诱导的抗肿瘤免疫。
但是LSD具有强烈的中枢致幻作用，直接将其用于癌症治疗并不现实。为此，研究团队设计并合成了新型不透过血脑屏障的小分子5-HT2AR激动剂，IHCH-8110。
体外研究显示，IHCH-8110对5-HT2AR展现出极高的亲和力（Ki=47.86 nM），它不仅是5-HT2AR和5-HT2CR的激动剂，还能够作为5-HT2BR的拮抗剂，从而规避了传统激动剂可能引发的心脏瓣膜病等心血管毒性风险。
药代动力学（PK）分析证明，IHCH-8110在外周血浆中维持高浓度，极难穿过血脑屏障，在大脑中无累积。即使给予10 mg/kg的高剂量，小鼠也未表现出“摇头反应”（致幻反应标志）或运动异常，证实该药具备优异的安全性和非致幻性。
在冷肿瘤（AKP）和热肿瘤（MC38）中，IHCH-8110均表现出了抗肿瘤活性，显著增加了肿瘤浸润CD8⁺T细胞的数量和杀伤性。
那么5-HT2AR激动剂是如何诱导抗肿瘤免疫的呢？
CD8⁺T细胞本身几乎不表达5-HT2AR，研究者经过筛查发现，在结直肠癌微环境中高表达5-HT2AR的其实是分布紧邻肿瘤的肠神经胶质细胞（EGCs）。5-HT2AR激活后，EGCs上调趋化因子CXCL10和细胞因子IL-18表达，加强了对CD8⁺T细胞的招募和极化，进而提升了抗肿瘤免疫。
在临床结直肠癌患者的活检标本中，5-HT2AR同样高表达于人类肠胶质细胞（hEGCs）。离体培养的hEGCs在接受IHCH-8110刺激后，也显著上调了CXCL10和IL-18的释放，并极大增强了人CD8⁺T细胞对患者来源结直肠癌类器官（PDO）的杀伤活性。
这一富有创造性的工作不仅揭示了肠道神经系统与抗肿瘤免疫之间全新的“胶质细胞-T细胞”跨界交流轴，还为那些对传统免疫疗法耐药、处于“免疫冷”状态的MSS型结直肠癌患者提供了一种安全、非致幻且高效的外周靶向创新治疗策略。
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参考资料：
[1]Wen et al., Targeting peripheral 5-HT2AR enhances antitumor immunity in colorectal cancer, Cell (2026), https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.028
本文作者丨代丝雨
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