《自然》：收腹！增肌！科学家从百万人队列中筛选到罕见基因变异，与脂肪更低、瘦体重更高相关，携带者发生心血管代谢疾病的风险也更低

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面对高热量饮食，有些人更容易积累内脏脂肪、出现脂肪肝和胰岛素抵抗，也有少数人似乎拥有相对有利的代谢状态。

除了饮食、运动和生活环境，遗传差异也参与塑造这种个体差别。如果能找到人体调控能量代谢的遗传基础，就有望阻止或逆转脂肪的堆积，进而防治各种代谢相关的疾病。

近日，由美国再生元制药Luca A. Lotta和Viktoria Gusarova领衔的研究团队，在《自然》上发表一篇重要研究论文。

他们发现，极罕见的FNIP1杂合功能缺失变异与血脂、血糖、体脂和肝脏脂肪更低相关，携带者发生多种心血管代谢疾病的风险也更低。

科学家已经知道，甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇的比值（TG∶HDL）是机体代谢状态的生物标志物，它与胰岛素抵抗、2型糖尿病和冠状动脉疾病（CAD）相关。然而，哪些基因共同调节这一指标，以及这些基因能否指向新的治疗通路，仍缺少足够大规模的研究。

在这个研究中，研究人员先基于流行病学数据，确定了TG∶HDL比值所代表的代谢信息。结果显示，这一比值越高，参与者的总体脂肪、内脏脂肪、肝脏脂肪和肌肉异位脂肪通常越多，空腹胰岛素、糖化血红蛋白、血压和炎症指标也更高。基线TG∶HDL比值较高的人，随后发生2型糖尿病、心肌梗死、代谢功能障碍相关脂肪性肝病和肝硬化的风险也更高。这些关系在多个遗传祖源人群中均能观察到。

研究人员随后汇集美洲、欧洲和亚洲11个队列，对1032116人进行外显子组分析，寻找与TG∶HDL比值相关的罕见蛋白编码变异。他们最终确定59个具有独立关联的基因，其中44个属于此前未发现的关联，23个基因编码的蛋白已经是获批药物或临床阶段药物的治疗靶点。

Lotta/Gusarova团队在人群中发现86种极罕见的FNIP1编码蛋白截短变异，有155人携带，相当于每7000人中约有1人携带。这些人都只有一份FNIP1基因拷贝失去功能，另一份仍然正常工作。

与非携带者相比，FNIP1功能缺失变异携带者的TG∶HDL比值和致动脉粥样硬化血脂更低，BMI、体脂比例和内脏脂肪相对较少，瘦体重比例较高。他们的糖化血红蛋白、肝脏脂肪及反映肝损伤的酶学指标也更低。显然，这些结果共同指向一种较为有利的代谢表型。

在227636名心血管代谢疾病患者和265114名对照者中，携带者发生复合心血管代谢疾病（冠心病、2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病和肝硬化）的优势比低约61%（OR=0.39）。

后续的机制分析显示，FNIP1编码的蛋白会与FLCN结合，形成一个抑制能量消耗的调控复合物；该复合物能够限制TFEB和TFE3等转录因子的活性，进而抑制溶酶体生成、线粒体代谢和脂肪酸氧化。如果FNIP1功能下降，这套能量利用程序会变得更加活跃，使细胞增加脂质分解和能量消耗。

在人原代肝细胞中，研究人员使用小干扰RNA将FNIP1表达水平降低90%以上，结果发现溶酶体及脂质分解相关基因表达上升。这说明FNIP1能够直接影响人肝细胞的代谢程序，也为肝脏定向干预提供了实验依据。

在上述研究结果的基础上，研究人员提出了潜在干预方案：利用能够选择性进入肝细胞的小干扰RNA，适度降低肝脏FNIP1表达，尝试模拟杂合变异携带者的有利代谢状态。这种肝脏定向给药有可能减少全身性抑制带来的风险。

毕竟从人体数据来看，两份FNIP1基因拷贝完全失去功能可以导致罕见的免疫缺陷和肥厚型心肌病；而FLCN杂合功能缺失也会增加肺囊肿、气胸和肾癌的风险。虽然这个研究没有在FNIP1杂合携带者中发现明确的相关免疫缺陷信号，但携带者人数有限，仍不足以排除罕见或长期不良影响。

总的来说，Lotta/Gusarova团队这项研究表明，FNIP1部分功能失活与较有利的代谢状态相关，FNIP1–FLCN通路可能调节脂肪分解、线粒体活动和能量消耗。未来，科学家还需要确定最佳抑制程度、给药组织、长期安全性以及真实的临床获益，才能判断这个基因能否被安全地转化为临床治疗靶点。

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参考文献：

[1].Hindy G, Adam RC, Sosina O, et al. FNIP1 variants are associated with favourable metabolism in 1 million humans. Nature. Published online August 5, 2026. doi:10.1038/s41586-026-10864-2

本文作者丨BioTalker