Sci Adv (IF=13.9)｜从脂肪肝到MASH再到肝癌：CPEB4重塑poly(A)尾与翻译程序，揭示慢性ER应激适应的新机制！

2026年4月3日，西班牙巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）Raul Mendez、Patrick Aloy团队与FRCB-IDIBAPS生物医学研究所Mercedes Fernandez团队等，联合德国科隆大学医院、明斯特大学等机构，在Science Advances （中科院1区，IF=13.9）发表题为“Posttranscriptional reprogramming controls MASLD progression through chronic ER stress adaptation”的研究论文。Patrick Aloy、Mercedes Fernandez和Raul Mendez为共同通讯作者。该研究于2025年7月8日投稿，2026年3月5日接收，2026年4月3日正式发表。

Science Advances通常被称为《Science》的子刊或姊妹刊，是美国科学促进会（AAAS）推出的综合性开放获取期刊。它延续了《Science》对研究创新性和广泛科学影响力的重视，覆盖生命科学、医学、材料、化学、物理及工程等领域。虽然国内常称其为“Science 子刊”，但它具有独立的编辑和审稿体系。（年发文量 3092 篇，版面费33425 元）

Advanced Science属于 Wiley 的Advanced 系列期刊群，与《Advanced Materials》等期刊同属一个出版品牌。国内有时将其笼统称为“Advanced Materials 子刊”或“AM 系列子刊”，但严格来说，它并不是《Advanced Materials》直接派生的子刊，而是 Advanced 期刊矩阵中的独立综合性开放获取旗舰期刊，主要发表材料、生命医学、化学、物理和工程等领域的高水平交叉研究。（年发文量 4945 篇，版面费45445 元）

概括来说，Science Advances 更接近《Science》体系下的综合性开放获取子刊；Advanced Science 则是 Wiley Advanced 期刊群中的综合性旗舰刊，而不是传统意义上的单一母刊子刊。

研究整合转录组学、核糖体图谱、胞质多聚腺苷酸化分析及顺式调控元件分析，发现高脂饮食（HFD）诱导的基因表达变化中约70%受到翻译层面调控，并进一步揭示细胞质多聚腺苷酸化元件结合蛋白4（CPEB4）通过调控poly(A)尾长度建立肝细胞慢性内质网应激适应程序。CPEB4缺失不仅加重MASLD/MASH相关炎症和纤维化，还显著增加代谢应激背景下的肝脏肿瘤负荷。

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【摘 要】

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）及其向肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的进展仍是重要的临床挑战。持续高脂饮食（high-fat diet，HFD）引起的慢性内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激，可在MASH发生过程中促进肝脏炎症、脂质积聚和肝细胞功能障碍。尽管相关转录反应已经得到较为充分的研究，但肝细胞如何通过转录后调控适应慢性ER应激，仍缺乏深入认识。

本研究整合转录组学、核糖体图谱、胞质多聚腺苷酸化分析以及顺式调控元件定位，系统描绘长期HFD暴露诱导的转录后调控图谱。为明确慢性ER应激的特异性作用，研究人员进一步采用肝细胞特异性敲除模型，删除长期ER应激条件下参与翻译调控的关键因子。

结果显示，HFD诱导的基因表达变化中约70%受到翻译层面调控。一类具有明显特征的mRNA在正常饮食条件下具有较短的poly(A)尾，同时富含非最优密码子；HFD诱导其poly(A)尾延长后，这些mRNA可被选择性激活。这些转录本涉及细胞周期、免疫反应、纤维化和组织重塑等过程，并且其表达调控与小鼠模型及人类样本中的MASH严重程度相关。

这些mRNA的调控由3′非翻译区（3′ untranslated region，3′ UTR）中的顺式作用元件介导，通过协调多聚腺苷酸化与去腺苷酸化实现。破坏这一适应性反应会进一步加重HFD喂养小鼠的肝损伤并增加肿瘤负荷。

01

研究背景及科学问题

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）是一种患病率较高且快速增长的慢性肝病，约影响全球30%的人口，即接近20亿人。MASLD涵盖一个连续的疾病谱，从相对单纯的肝脂肪变到更严重的MASH。后者以肝细胞损伤、慢性炎症和纤维化为主要特征。若缺乏有效干预，MASH可进一步发展为肝硬化甚至HCC，因此已经成为全球重要的健康负担。

长期摄入HFD所引起的代谢应激是MASLD发生以及进一步向MASH和HCC进展的重要驱动因素。这类代谢应激可引起广泛的基因表达重编程。过去相关研究主要聚焦于转录水平，转录组分析已经发现HFD应激能够广泛改变mRNA丰度，而这些变化是转录调控与mRNA稳定性改变共同作用的结果。不过，这些变化最终如何影响蛋白质合成，以及这些翻译层面的改变在肝脏疾病进展中的功能意义，仍然没有得到充分阐明。

肝脏作为重要的代谢器官，需要持续应对营养状态波动，并由此启动多种具有昼夜节律特征的应激反应，其中包括ER应激反应。ER应激可激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），以帮助细胞恢复稳态。

在正常生理条件下，急性、短暂的ER应激可诱导经典UPR。该过程由eIF2α激酶PERK介导，整体上抑制蛋白质合成，同时允许一部分含短上游开放阅读框（upstream open reading frames，uORFs）的特定mRNA被选择性翻译。这种急性UPR对于维持肝脏日常生理功能十分重要。但如果应激长期持续且无法缓解，UPR可由保护性程序转变为促凋亡程序，最终促进细胞死亡。

因此，在持续HFD暴露等慢性代谢应激情况下，单纯依赖急性UPR已不足以维持肝功能，需要进一步激活一种目前研究相对不足的慢性ER应激适应反应。

已有研究发现，HFD能够诱导细胞质多聚腺苷酸化元件结合蛋白4（cytoplasmic polyadenylation element binding protein 4，CPEB4）的合成。CPEB4由含uORF的mRNA编码，可介导肝细胞在慢性ER应激下的适应性UPR，同时避免急性UPR过程中CHOP合成介导的促凋亡作用。

CPEB4是一种RNA结合蛋白（RNA-binding protein，RBP），能够调节poly(A)尾长度，进而影响3′ UTR中含细胞质多聚腺苷酸化元件（cytoplasmic polyadenylation element，CPE）序列的特定mRNA稳定性及翻译。虽然CPEB4在卵母细胞成熟中的作用已经较为明确，但它是否以及如何参与慢性ER应激适应期间的翻译重编程，特别是在长期代谢应激及MASLD进展过程中，仍不清楚。

为此，本研究聚焦MASLD/MASH慢性病程中的肝细胞功能障碍，重点研究CPEB4依赖的慢性ER应激分支所控制的翻译调控网络。研究人员利用肝细胞特异性CPEB4敲除小鼠，整合核糖体图谱、全基因组poly(A)尾分析和转录组学，系统解析慢性ER应激引起的基因表达重编程。

研究结果提示，HFD引起的转录组变化只有约30%能够直接反映到蛋白质合成层面，其余约70%还受到显著的翻译层调控。CPEB4依赖的慢性ER应激反应尤其参与肝再生、免疫和炎症相关mRNA的选择性翻译，并在维持肝细胞慢性应激适应过程中发挥关键作用。

02

重要发现及亮点

CPEB4降低与人类MASLD从脂肪变向MASH进展密切相关，并加重小鼠疾病表型

研究人员首先分析肥胖患者的肝组织，包括单纯肝脂肪变（SLD）和MASH患者，并以无肝病的非肥胖个体作为对照。

免疫组织化学显示，正常肝组织中的CPEB4蛋白水平很低；相比之下，SLD患者肝组织中CPEB4明显升高，同时主要表现为轻至中度脂肪变、低度炎症，尚未出现明显纤维化或血清转氨酶异常。然而，随着疾病发展至MASH，CPEB4表达反而显著下降。晚期MASH患者的CPEB4水平较SLD患者下降约92%。

肝脏CPEB4水平较低的肥胖患者具有更加严重的脂肪变、肝细胞气球样变、小叶炎症和纤维化，血清ALT、AST、GGT及胆红素等肝功能指标也更加异常。SLD与MASH患者之间BMI和年龄并无显著差异，提示CPEB4下降更可能与疾病严重程度相关，而不是简单反映患者年龄或肥胖程度。

为进一步验证因果关系，研究人员构建了肝细胞特异性CPEB4敲除小鼠（CPEB4LKO），并从6周龄开始给予正常饮食（ND）或HFD，持续30周。

HFD可使两种基因型小鼠出现肥胖和肝脂质积聚，但CPEB4LKO小鼠对HFD诱导的MASH更加敏感，表现出更明显的肝脂肪变、肝脏肿大和纤维化。CPEB4缺失肝脏中CD3阳性T淋巴细胞和F4/80阳性巨噬细胞浸润也更加明显。与此同时，血清甘油三酯和胆固醇升高，ALT较HFD喂养的WT小鼠进一步升高约54%，提示缺失CPEB4可加重代谢应激背景下的肝损伤。

图1：肝脏CPEB4缺失加重人和小鼠的MASLD进展。（A）健康对照（n=5）、SLD患者（n=5）和MASH患者（n=5）肝切片中CPEB4的代表性免疫组织化学染色，CPEB4呈红橙色。MASLD患者体重指数（BMI）>40 kg/m²，平均年龄43.7±4.08岁；健康对照BMI<25 kg/m²，平均年龄48.3±0.88岁。在MASLD早期阶段，CPEB4沿中央静脉周围至门静脉周围轴富集，并选择性定位于中央静脉周围肝细胞。苏木精复染提供组织背景，呈浅蓝色。比例尺：低倍500 μm，高倍250 μm。（B）健康对照（n=5）、SLD患者（n=5）和MASH患者（n=5）肝组织中CPEB4阳性面积百分比的定量。（C～F）比较肝脏CPEB4高表达患者（n=5）与低表达患者（n=5）的组织病理学指标，包括MASH评分（C）、脂肪变指数（D）、肝细胞气球样变评分（E）和肝脏炎症评分（F）。（G～J）比较肝脏CPEB4高表达与低表达患者的纤维化评分（G），以及血清丙氨酸氨基转移酶（ALT；H）、天冬氨酸氨基转移酶（AST；I）和γ-谷氨酰转移酶（GGT；J）水平。（K）CPEB4LKO与野生型（WT）小鼠分别接受HFD或ND后肝组织的代表性切片，每组n=5～6；分别进行反映脂肪变的Oil Red染色、反映纤维化的Masson三色染色以及CD3阳性T淋巴细胞染色以评价免疫细胞浸润。比例尺：Oil Red和CD3染色50 μm，Masson三色染色100 μm。（L～O）在HFD或ND条件下，对CPEB4LKO与WT小鼠的肝脂肪变〔Oil Red阳性面积百分比；L〕、肝细胞胞质空泡化〔H&E评分；M〕、纤维化〔Masson三色染色；N〕及CD3阳性T淋巴细胞浸润（O）进行定量，每组n=5～6。所有数据均表示生物学独立样本的均值±SEM。更多信息见补充图S1。

约70%的HFD诱导基因表达变化受到翻译层面调控

为了分析HFD如何改变mRNA稳态水平，以及这些改变是否受到慢性适应性ER应激反应调节，研究人员比较了ND和HFD条件下WT与CPEB4LKO小鼠肝脏的转录组。

WT小鼠中，HFD导致2362个基因上调、802个基因下调。低基础表达基因倾向于被上调，而高基础表达基因则更倾向于下调。CPEB4LKO小鼠也表现出类似变化，WT与CPEB4LKO之间HFD诱导的转录组改变高度相关，Spearman相关系数为0.8。这表明HFD引起的大部分转录及mRNA稳定性改变并不直接依赖CPEB4。

随后，研究人员通过核糖体图谱检测核糖体保护片段（ribosome-protected fragments，RPFs），以评估蛋白质合成及翻译效率（translation efficiency，TE）。

HFD使WT肝脏中886个基因在翻译组层面上调、781个基因下调。与转录组相比，WT和CPEB4LKO之间的TE变化相关性下降至0.76，提示慢性ER应激对翻译过程的调节作用强于其对转录或mRNA稳定性的调节。

进一步整合mRNA丰度与RPF变化后发现，WT小鼠HFD条件下仅约30%的差异表达基因表现为mRNA与蛋白质翻译同向改变。其余约70%受到明显的翻译效率调控：约41%存在“翻译缓冲”，即TE变化抵消mRNA水平的改变；约27%则主要表现为不依赖mRNA丰度变化的翻译调控。

CPEB4缺失后这一调控结构明显改变，同向调控比例升至34%，翻译缓冲下降至30%，纯翻译调控则升至34%，说明CPEB4是维持慢性代谢应激下翻译稳态的重要因子。

功能富集分析显示，在WT小鼠中由HFD诱导但在CPEB4LKO中不能正常翻译上调的基因主要参与细胞周期和细胞器生成，提示这些过程可能参与代谢应激条件下的细胞适应及肝脏再生。相比之下，CPEB4缺失后异常出现的翻译缓冲基因则主要富集于免疫反应等过程，提示适应性翻译调控受损可能促进炎症和组织重塑异常。

研究人员进一步测定poly(A)尾长度。WT小鼠接受HFD后，1015个基因的poly(A)尾延长，848个基因的poly(A)尾缩短。基础poly(A)尾较长的mRNA在HFD后倾向于发生去腺苷酸化，而基础poly(A)尾较短的转录本则更倾向于发生poly(A)尾延长。

值得注意的是，WT和CPEB4LKO小鼠之间HFD诱导的poly(A)尾变化完全不相关，Spearman相关系数为0.0，提示MASLD/MASH背景下的poly(A)尾长度重塑高度依赖CPEB4。

图2：MASLD小鼠肝脏转录组和翻译组重塑。（A）火山图分别显示HFD组（n=2）与ND组（n=2）小鼠肝脏中的差异基因表达〔左，RNA测序〕、翻译效率变化〔TE；中，核糖体图谱〕及多聚腺苷酸化变化〔右，poly(A)尾分析〕。红点和蓝点分别表示HFD后显著升高和降低的基因，灰点表示无显著变化。颜色深浅对应校正后的P值：浅色≤0.1，中等颜色0.05，深色0.01。横轴表示log2倍数变化，纵轴表示统计学显著性。（B）以ND基础水平为参照，定量显示HFD条件下WT肝脏的差异基因表达（左）、TE（中）及poly(A)尾延长（右）。（C）散点图比较WT与CPEB4LKO肝脏中的RNA丰度（左）、TE（中）和多聚腺苷酸化（右）。数据点按照密度着色；灰点代表未发生变化的基因，即Wald检验z统计量绝对值<2。（D）根据核糖体图谱数据对基因调控模式进行分类。基因分为同向调控（绿色），即mRNA丰度与翻译相互耦联；翻译缓冲（蓝色），即mRNA水平变化被相反方向的TE变化抵消；以及翻译调控（黄色），即mRNA水平保持不变，而TE发生改变。左侧散点图示意上述类别，中间和右侧分别显示HFD条件下WT和CPEB4LKO肝脏的数据。上方柱状图显示不同调控模式对应mRNA的比例和数量。（E）对HFD条件下WT差异表达基因进行基因本体论（GO）富集分析，分别展示翻译上调基因（上）、翻译缓冲下调基因（中），以及CPEB4LKO中的翻译缓冲下调基因（下），并突出显示主要富集功能类别。更多信息见补充图S2。

CPEB4通过poly(A)尾延长选择性激活慢性应激相关mRNA

为了进一步明确CPEB4直接调控的转录本，研究人员在ND和HFD条件下对WT小鼠进行了RNA免疫沉淀（RNA immunoprecipitation，RIP），共鉴定出1327个CPEB4直接靶基因。其中568个为ND特异靶标，148个为HFD特异靶标，611个在两种饮食条件下均为CPEB4靶标。

这些mRNA明显富集CPE元件，并涉及细胞分裂、细胞分化以及免疫/炎症反应等生物学过程。

将CPEB4靶标、poly(A)尾变化及TE数据整合分析后发现，在ND条件下具有较短poly(A)尾的CPEB4靶mRNA，在HFD条件下会发生poly(A)尾延长，并伴随TE升高。

而在CPEB4LKO肝脏中，这种由poly(A)尾延长介导的翻译激活完全消失。

上述结果表明，慢性ER应激能够激活CPEB4依赖性分支，促进含CPE元件的mRNA发生poly(A)尾延长，继而增加mRNA稳定性和/或促进翻译。这一机制可影响细胞周期、细胞器生成、免疫反应及补体级联等与MASLD/MASH进展密切相关的过程。相比之下，HFD引起的代谢适应主要受到转录层调控，相对独立于这一慢性ER应激通路。

图3：慢性ER应激期间WT和CPEB4LKO肝脏中CPEB4靶mRNA的差异调控。（A）RIP测序分析火山图，用于鉴定CPEB4靶mRNA。横轴表示log2倍数变化〔CPEB4免疫沉淀（IP）与IgG对照IP相比〕，纵轴表示统计学显著性（−log10 P值）。彩色点代表在CPEB4 IP样本中显著富集的转录本，显著性阈值分别为：红色P≤0.01、橙色P≤0.05、黄色P≤0.1。左图：ND，n=2；右图：HFD，n=2。（B）等高线图显示HFD处理后WT（左）和CPEB4LKO（右）肝脏的mRNA多聚腺苷酸化变化。横轴表示ND条件下基础poly(A)尾长度，纵轴表示HFD后poly(A)尾延长程度。每个点代表一种mRNA，等高线代表mRNA密度。彩色点突出显示CPEB4靶标：红色表示HFD后TE升高的mRNA，蓝色表示TE降低的mRNA。上方横轴显示不同基础poly(A)尾长度mRNA的分布；右侧纵轴显示CPEB4靶标（深灰）和非CPEB4靶标（浅灰）的poly(A)尾延长密度分布。（C）箱线图定量比较HFD条件下WT和CPEB4LKO小鼠肝脏中CPEB4靶mRNA（红色）和非CPEB4靶mRNA（灰色）的poly(A)尾延长（左）及TE差异（右）。（D）等高线图显示HFD条件下WT和CPEB4LKO肝脏中TE变化与poly(A)尾延长之间的关联。

CPEB4与ARE结合蛋白协同塑造MASLD肝细胞翻译组

虽然CPEB4直接靶mRNA在HFD条件下的poly(A)尾和TE变化最为显著，但并非所有CPEB4结合转录本都表现出相同的调控模式，这提示还存在其他mRNA序列特征参与慢性ER应激下的翻译与稳定性调节。

研究首先检查了急性ER应激中重要的uORF，但并未发现含uORF与不含uORF的差异表达mRNA在转录或TE水平存在明显不同，提示慢性ER应激采用了区别于急性应激的调控机制。

随后研究人员重点分析了另外两个因素：AU富集元件（AU-rich elements，AREs）以及密码子最优性。ARE可被三四脯氨酸蛋白（tristetraprolin，TTP）等ARE结合蛋白识别，并促进mRNA降解；密码子最优性则是决定翻译速率的重要因素。

结果发现，CPE和ARE数量越多，mRNA在基础状态下的翻译水平往往越低；然而HFD刺激后，CPE和ARE数量又与poly(A)尾延长和TE增加呈正相关。

既不含CPE也不含ARE的mRNA对HFD基本无反应；只含其中一种元件的转录本同样缺乏明显响应。相反，同时具有数量相对平衡的CPE与ARE的转录本表现出最显著的反应，其TE和poly(A)尾延长程度随两类元件累积数量增加而上升。CPEB4敲除后，这种关联消失。

进一步分析发现，在WT小鼠中，CPEB4靶mRNA的密码子最优性与HFD诱导TE变化显著负相关，Spearman Rho=−0.48；这种相关性在CPEB4LKO中减弱至−0.39。同时，密码子最优性与CPEB4靶mRNA的HFD诱导poly(A)尾延长呈负相关，WT中Rho=−0.30，而在CPEB4LKO小鼠中这一关系消失。

因此，受到CPEB4介导的poly(A)尾延长和翻译激活的转录本，往往具有较低的密码子最优性，并同时携带相对平衡的CPE和ARE调控元件。

图4：RNA结合蛋白CPEB4与ARE结合蛋白（AREBPs）之间的功能互作调节MASLD期间的翻译组变化。（A）箱线图显示WT（左）与CPEB4LKO（右）肝脏中，含或不含uORF的mRNA在HFD处理后的RNA水平差异和TE变化。（B）点图分别显示小鼠肝mRNA的基础翻译水平（左上）、HFD后的TE变化（右上）、HFD后的poly(A)尾变化（左下）及密码子最优性（右下）。根据mRNA 3′ UTR中ARE数量（纵轴）和CPE数量（横轴）进行分类。彩色圆点代表平均值，其中红色表示正值，蓝色表示负值，白色表示无变化；圆点大小与各类别mRNA数量成比例。（C）根据ARE-CPE组成，将B图poly(A)变化散点图中的mRNA划分为不同类别的示意图。（D）根据C图定义的mRNA类别，分别显示WT（左）和CPEB4LKO（右）肝脏中的平均差异转录本水平〔黑色虚线，右侧纵轴〕、RPF水平〔黑色实线，右侧纵轴〕、poly(A)尾变化〔红色虚线，左侧纵轴〕及TE变化〔红色实线，右侧纵轴〕。（E）散点图显示WT（左）与CPEB4LKO（右）肝脏中，每个基因密码子最优性与poly(A)尾延长（上）以及TE变化（下）的相关性。红点代表CPEB4靶mRNA，即含CPE并经RIP鉴定的mRNA；黑点代表既不含CPE、也不是RIP靶标的mRNA。（F）显示肝脏表达基因在C图定义的各mRNA类别中的密码子最优性分布。更多信息见补充图S4。

CPEB4依赖的应激适应翻译程序在人和小鼠中得到进一步验证

进一步分析显示，同时具有相对平衡CPE和ARE的mRNA，明显富集于HFD后TE及多聚腺苷酸化升高的两类调控模式中，而这种关联在CPEB4LKO小鼠中完全消失。

相反，不含上述两类调控元件的转录本在HFD后更容易出现去腺苷酸化，并与翻译下调显著相关。这一过程并不依赖CPEB4，提示未被CPEB4介导多聚腺苷酸化的mRNA在慢性ER应激过程中更容易受到翻译抑制。

为验证这一机制，研究人员选择了透明质酸和蛋白聚糖连接蛋白1（HAPLN1）、gasdermin E（GSDME）和溶血心磷脂酰基转移酶1（LCLAT1）作为候选靶标。

WT小鼠中，Hapln1和Gsdme在HFD后翻译增加；而在缺失CPEB4的HFD小鼠中，HAPLN1、GSDME和LCLAT1蛋白表达均显著下降，而对应mRNA水平并未发生相应改变，再次支持CPEB4主要通过poly(A)尾调控影响这些靶标的翻译。HCC细胞实验同样显示，ER应激能够增加Gsdme和Hapln1翻译，而CPEB4敲除后这一效应消失。

在人类MASLD肝组织中，研究还观察到LCLAT1和CPEB4在中央静脉周围肝细胞中的空间分布高度重叠。相比SLD患者，晚期MASH患者肝组织中LCLAT1和CPEB4均明显减少，与CPEB4LKO小鼠中的变化一致，为这一翻译调控机制与人类疾病进展之间的关联提供进一步支持。

图5：肝细胞CPEB4缺失导致适应性应激反应受损。（A）折线图显示WT和CPEB4LKO肝脏不同ARE-CPE类别中的poly(A)尾延长（虚线）和TE变化（实线），纵轴表示Wald检验z统计量。同时展示各ARE-CPE类别在不同调控模式中的富集情况，星号表示具有统计学意义，校正P值<0.05。（B）WT和CPEB4LKO小鼠分别接受ND或HFD 30周后，肝组织中HAPLN1、GSDME和LCLAT1蛋白的标准化免疫印迹强度，每组n=5～6。（C）SLD患者连续肝组织切片中CPEB4和LCLAT1的代表性免疫组织化学图像，n=5。CPEB4与LCLAT1在靠近中央静脉的中央静脉周围肝细胞中具有高度空间重叠。比例尺：低倍250 μm，高倍50 μm。（D）晚期MASH患者连续肝组织切片中CPEB4和LCLAT1的代表性免疫组织化学图像，n=5，可见两种蛋白均明显缺乏。比例尺：低倍250 μm，高倍50 μm。更多信息见补充图S5和S6。

肝脏CPEB4缺失显著提高MASLD相关肝癌易感性

考虑到CPEB4调控的mRNA涉及炎症、细胞增殖和分化，研究人员进一步评估CPEB4缺失是否会促进HFD背景下的肝癌发生。

研究建立了MASLD驱动的肝癌小鼠模型：小鼠从6周龄开始接受HFD或ND，在16周龄腹腔注射二乙基亚硝胺（diethylnitrosamine，DEN；80 mg/kg），20周龄开始在饮水中加入0.05%苯巴比妥以促进肿瘤形成，并在50周龄结束实验。

在这一模型中，CPEB4LKO与WT小鼠在体重、肝重、肝脂肪变、纤维化以及血清转氨酶等总体肝损伤指标方面变化相近。

但在50周后，HFD喂养的CPEB4LKO小鼠出现显著更高的肿瘤发生率和肿瘤数量，而且肿瘤组织学类型更加恶性，腺瘤和腺癌所占比例增加。

相反，在正常饮食条件下，CPEB4缺失对肿瘤发生率、肿瘤数量及肿瘤类型并未产生显著影响，说明CPEB4的保护作用尤其体现在持续代谢应激背景下。

生物信息学分析进一步发现，CPEB4靶基因显著富集于泛癌驱动基因和HCC特异性驱动基因中；KEGG分析也显示其靶标显著富集于“癌症通路”，进一步支持CPEB4调控网络与肝癌发生之间的联系。

图6：肝脏CPEB4缺失增加MASLD相关肝癌易感性。（A）MASLD驱动肝癌小鼠模型示意图。小鼠从6周龄开始接受HFD或ND，并持续至50周龄处死。16周龄时腹腔注射二乙基亚硝胺（DEN；80 mg/kg），20周龄开始在饮水中加入0.05%（w/v）苯巴比妥，持续至实验结束，以促进肿瘤形成。（B）CPEB4免疫印迹验证CPEB4LKO小鼠肝组织中CPEB4被有效敲除，β-actin作为上样内参。（C、D）HFD或ND条件下CPEB4LKO和WT小鼠的体重（C）以及肝重占体重百分比（D），每组n=10～14。（E、F）HFD或ND喂养CPEB4LKO和WT小鼠肝组织中，依据Oil Red染色获得的脂肪变半定量组织学评分（E），以及Sirius Red阳性面积百分比定量所得的肝纤维化指标（F），每组n=10～14。（G）HFD或ND条件下CPEB4LKO和WT小鼠肝组织Oil Red、H&E及Sirius Red染色的代表性图像，每组n=10～14。比例尺：低倍500 μm，高倍100 μm。（H、I）HFD或ND条件下CPEB4LKO和WT小鼠的血清AST（H）及ALT（I）水平，每组n=7～9。（J、K）HFD或ND条件下CPEB4LKO和WT小鼠的肿瘤发生率（J）和总肿瘤数量（K），每组n=10～13。（L）CPEB4LKO与WT小鼠肝肿瘤分类，每组n=10～13，显示结节性增生、腺瘤和腺癌所占比例。更多信息见补充图S6。

研究人员还进一步从HFD-DEN诱导的小鼠肝肿瘤中建立WT和CPEB4敲除肝肿瘤细胞系。无论是在免疫缺陷还是免疫完整宿主中进行皮下和原位移植，CPEB4敲除细胞均表现出更高的肿瘤起始频率和更快的肿瘤生长。

体外软琼脂非锚定依赖生长实验显示，CPEB4缺失细胞能够形成更多、更大的克隆；划痕愈合实验则显示其迁移速度更快。这些结果表明，CPEB4缺失本身足以增强肝肿瘤细胞的恶性表型，并进一步支持CPEB4依赖的慢性应激适应性翻译程序在MASLD相关肝癌发生过程中具有保护作用。

【贡献】★★★★★

该论文没有设置独立的Conclusion部分。综合Discussion末尾的总结性内容，作者认为，CPEB4是维持MASLD进展过程中肝脏稳态的重要调控枢纽。它通过整合多种翻译调控机制，使肝细胞能够适应持续的代谢和ER应激，从而限制疾病进一步恶化。

CPEB4的功能并不仅局限于晚期肿瘤发生。在长期代谢应激背景下，CPEB4能够保护肝细胞免受推动MASLD相关肝功能障碍及肝癌发生的代谢损伤。肝细胞特异性缺失CPEB4会加重MASH相关炎症和纤维化，并在HFD背景下显著促进肝肿瘤形成；CPEB4缺失肿瘤细胞还表现出更强的肿瘤起始、生长和迁移能力。

因此，作者提出，鉴于CPEB4在慢性代谢应激条件下维持肝脏稳态中的关键作用，通过重新激活CPEB4介导的慢性适应性应激反应，可能成为阻止疾病进一步进展及MASLD相关肝癌发生的一种潜在策略。不过，这一结论目前主要建立在人类组织相关性分析、小鼠疾病模型以及细胞和移植瘤实验基础上，尚不能直接等同于人体治疗效果。

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