北京
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代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的病理演变从最初的脂肪变性起步，随着炎症的浸润，最终走向纤维化乃至肝硬化。临床上，减重是改善MASH的关键手段，而代谢类药物对MASH的保护机制也被认为围绕减重展开。
GDF15是一种应激诱导的细胞因子，有研究发现，GDF15与食欲调节和减重有关，并被认为是潜在的减重药物靶点。MASH患者中存在GDF15显著升高的现象，且与纤维化程度高度相关。
GDF15与MASH之间存在怎样的机制联系？
今日，《细胞·代谢》杂志发表了麦克马斯特大学Gregory R. Steinberg、王东东团队的论文，研究者们发现了一条全新的、不依赖减重的GDF15护肝通路。研究发现，GDF15可通过延髓的GFRAL受体，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA），诱导皮质酮释放，激活肝脏的糖皮质激素受体信号，从而抑制炎症与纤维化。
值得注意的是，传统的小鼠模型大多处于22°C的室温环境，这对于小鼠而言属于持续的“冷应激”。冷应激会显著增加交感神经输出并抑制免疫反应，从而掩盖真实的代谢免疫表型。本研究则采取了热中性（29°C）环境模型，排除了冷应激的干扰。
研究者给小鼠设计了高脂高果糖饮食，并结合热中性环境，使其在生理和病理特征上更接近人类MASH。在此基础上，给小鼠使用GDF15 （1 nmol/kg）治疗，对照组采取配对热量限制（CR），令两组的体重下降速度完全一致。
实验结果显示，两组的体重、体脂、肝脂肪变性等代谢指标评分基本一致，仅GDF15组的血清 AST、ALT等肝损伤标志物和总胆固醇水平有了显著降低。GDF15组的MASLD评分和炎症评分也有了显著改善，而CR组仅肝细胞脂肪变性和气球样变有所好转，炎症并未得到有效抑制。研究还观察到了GDF15组小鼠纤维化缓解。
空间转录组学分析表明，GDF15显著降低了肝脏促炎巨噬细胞、浆细胞、活化的肝星状细胞和促炎库普弗细胞的丰度和活性，阻断了细胞间互作驱动的纤维化进程，将肝脏从“促炎-致纤维化”状态强行切换回“耐受-促修复”状态。
GFRAL是GDF15的唯一已知受体，主要表达在延髓。研究者发现，循环GDF15结合延髓GFRAL后，会通过延髓神经元激活HPA轴，促进皮质酮释放。在缺乏β肾上腺素受体的小鼠中，GDF15的护肝作用仍然存在，说明该效应不依赖交感神经。
皮质酮进一步增强肝脏的糖皮质激素受体（GR）信号，促进下游抗炎、代谢、糖异生相关靶基因表达上调。使用米非司酮拮抗GR可完全逆转GDF15带来的基因表达上调。
人类数据中也得到了验证。因基因突变而GDF15功能丧失的人类个体中，血清AST/ALT水平升高，预示着天然GDF15防御机制的缺失会加速人类肝损伤。而内源性GDF15水平与肝硬化风险呈负相关趋势，也暗示了其在人类中的长效保护作用。
这项研究发现了GDF15护肝的全新机制，可以为现有的依赖减重的MASH干预方法做有力的补充。
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参考资料：
[1]Wang, Dongdong, et al. "GDF15 Suppresses Liver Inflammation Independently of Weight Loss through Neuroendocrine Glucocorticoid Signaling." Cell Metabolism, vol. 38, 6 Oct. 2026, pp. 1–15, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.07.008.
本文作者丨代丝雨
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