NBT重磅：全球首款AI驱动创新药接受衰老评估！用药4周后，患者生物学年龄下降约3到4年

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抗衰老药物的研发思路，可能要变了。

今天，英矽智能联合哈佛医学院、北京大学、西湖大学、斯坦福大学、亚琛工业大学和博德研究所，在著名期刊《自然·生物技术》上发表一篇重磅研究论文[1]。

这项研究基于Rentosertib在IIa期临床试验中采集的蛋白质组学和生物标志物数据，验证了Rentosertib具有逆转生物学年龄的潜力，而且这一效果独立于肺功能改善效果。

▲论文首页截图

具体而言，研究人员利用六大蛋白质组学衰老时钟的分析结果均显示，使用Rentosertib四周后，患者生物学年龄平均下降约3到4年。这一发现，进一步夯实了英矽智能“双效靶点药物”策略。

据了解，这是科学家首次评估人工智能驱动候选药物的抗衰老潜力，也是首次实现六种独立开发的蛋白质组学衰老时钟达成一致结果。更重要的是，这项研究还把一条横跨AI药物发现、疾病临床开发和衰老科学的证据链，第一次相对完整地串联起来。

从AI发现TNIK，到进入IPF患者临床试验

与我们所熟知的其他药物相比，Rentosertib的来路不凡。它是全球首个由人工智能发现靶点，并由生成式人工智能驱动设计的药物分子。

在Alex Zhavoronkov于2014年创立英矽智能之后，这支专业背景横跨计算机和生物两大领域的团队，在短短10年的时间里，就跑通了AI驱动药物设计之路。

从2016年登上《自然·通讯》的iPANDA算法出发，英矽智能推出涵盖千万级组学样本的靶点发现引擎PandaOmics™，并随后将生成式AI触角延伸至化学领域，发布整合40余种优选算法的分子生成和设计引擎Chemistry42。在这些技术的加持下，英矽智能团队计划通过开发一款实实在在的药物，打响智能驱动新药对抗人类疾病的第一枪。

他们瞄准的第一个疾病，是有“不死的癌症”之称的特发性肺纤维化（IPF）。据统计，IPF影响全球约500万人，预后较差，中位生存期仅为3至4年，患者最终会因呼吸衰竭而死亡[2]。目前的治疗方法虽然可以减缓疾病进展，但无法停止或逆转疾病进程，患者迫切需要更有效的药物。

▲论文首页截图

要开发新药物，第一件事儿就是找到可用的靶点。PandaOmics™不负众望，它从IPF患者和健康人的多组学数据，以及IPF相关的专利、出版物、研发基金、临床试验等数百万个文本文件中，挖掘出最有潜力的抗纤维化新靶点——TNIK[3]。在此之前，从未有研究把TNIK视作IPF的治疗靶点。

在确认靶点后，就轮到生成式人工智能驱动的分子设计软件Chemistry42登场了。研究人员将TNIK激酶结构域的晶体结构交给Chemistry42，并设置好输出目标，最终得到了IC50值达到纳摩尔级别，且对TNIK亲和力高的候选分子——ISM001-055[3]。它就是后来获得通用名Rentosertib的首款“AI药物”。

体外细胞实验结果显示，Rentosertib能有效抑制WNT-β-catenin、TGF-β-SMAD2、TNF-α-NF-κB和YAP-TAZ等关键纤维化通路的信号转导，且对健康人体细胞的毒性较低。肺纤维化小鼠模型的实验数据也表明，Rentosertib可以显著减轻小鼠的肺纤维化。2021年底，人体实验启动；2023年初，I期临床研究的安全性和代谢数据发布，Rentosertib也于同一时期获得FDA授予的孤儿药资格认证。

完成健康志愿者I期研究后，Rentosertib进入中国多中心、随机、双盲、安慰剂对照IIa期试验NCT05938920。这个试验共入组71名IPF患者，患者随机接受30mg每日一次、30mg每日两次、60mg每日一次或安慰剂治疗，疗程为期12周。

临床试验结果显示，Rentosertib治疗IPF的安全性和耐受性良好；用药组数据显示出剂量依赖性药效；在最高剂量组中，观察到了患者用力肺活量具有临床意义的改善。相关研究论文于2025年发表在顶级医学期刊《自然·医学》上[4]。

▲论文首页截图

值得注意的是，此前的计算研究已将TNIK列为同时关联疾病和多项衰老标志的“双效”候选靶点[5]。实际上，IPF也是一种发病率随年龄上升的进行性疾病，它的病理过程与细胞衰老、慢性炎症、细胞外基质重塑和营养感知失调等衰老标志高度交织[6]，这也为在治疗IPF的同时观察衰老生物学是否发生变化，提供了理论基础。

因此，在这个IIa期临床研究中，研究人员在基线以及第2、4、12周采集了患者的血清样本，并使用Olink平台测量了其中的蛋白质。初步研究结果显示，COL1A1、MMP10、FAP和LTBP2等纤维化相关蛋白随治疗下降。

既然IPF与衰老密切相关，以上的蛋白变化，让研究人员想知道另一个问题的答案：这些蛋白质变化中，是否还隐藏着超越抗纤维化的衰老调节信号？

抗纤维化之外，Rentosertib是否触及了衰老生物学

我们都知道，人的实际衰老速度并不完全由出生年月决定。蛋白质组衰老时钟通过分析血液中大量蛋白质的表达模式，可以估算机体所处的生物学年龄及其变化趋势。

与主要基于DNA甲基化信息的表观遗传时钟相比，蛋白质组时钟不仅可以提供一个年龄预测数值，还能帮助研究者进一步追踪炎症、细胞衰老、细胞外基质重塑和代谢等具体通路的变化。

此次研究纳入IIa期试验中拥有完整纵向样本的42名IPF患者。研究人员利用Olink平台检测基线及治疗第2、4、12周的血清样本，共获得2841种蛋白质的表达数据，并分别用ProtAge、OrganAge mortality、OrganAge chrono、PAC、ipfP3GPT和PAOPAC等六种衰老时钟进行评估。

这些衰老时钟的训练目标、算法和所采用的蛋白质特征并不相同：部分模型预测日历年龄，部分模型更侧重死亡风险，训练策略也有传统机器学习和深度学习之分。正因为方法存在差异，当多个模型指向相同方向时，结果比依赖单一时钟更具说服力。

研究共进行了54项不同剂量、时间点和衰老时钟之间的治疗组与安慰剂组比较，其中21项达到经多重比较校正后的统计学标准；显著结果主要集中在第4周。

具体来说，治疗第4周，30mg每日两次给药组在六种蛋白质组衰老时钟中均呈现预测生物学年龄下降，相较安慰剂组的降幅为1.167-5.585年，其中五种达到经多重比较校正后的统计学标准；60mg每日一次给药组则呈现出不同的响应模式，四种日历年龄型时钟均显示预测生物年龄显著下降，降幅为2.714-3.463年，而两种死亡风险型时钟未达到统计学显著性。总体而言，30mg每日两次给药组表现出更广泛的跨时钟一致性。

▲不同衰老时钟的生物学年龄变化

从蛋白组的变化来看，Rentosertib治疗显著改变了326种蛋白质的表达轨迹，而安慰剂组仅有2种蛋白质发生变化。其中，30mg每日两次给药组展现了最广泛的蛋白质组学响应，包含了142种特异性发生响应的蛋白质，这也解释了为何这一组有最强、最稳健的跨衰老时钟信号。

在发现上述结果之后，研究人员还面临一个关键问题：如何区分疾病好转带来的指标改善与药物对衰老机制的直接影响。研究人员注意到，在此前的IIa期研究中，60mg每日一次组的肺功能改善幅度最大；但在本次分析中，30mg每日两次组的生物学年龄下降信号最为一致。六种衰老时钟中，肺功能变化对预测生物学年龄变化的解释度中位数仅为6%。这说明，年龄时钟变化不完全是IPF患者用力肺活量改善的附带结果。

研究人员还将试验中的蛋白质变化，与英国生物样本库55319名参与者的正常年龄相关蛋白轨迹进行比较。结果显示，30mg每日两次组的药物相关变化与正常衰老方向呈显著负相关，即一批通常随年龄增长而上升或下降的蛋白，在Rentosertib治疗后朝相反方向变化。

研究人员对信号通路的分析，也提供了相互印证的证据。Rentosertib治疗后，一批与细胞衰老相关的蛋白质出现下调，包括EREG、ESM1、IGFBP4、MMP10、MMP13和SPP1。30mg每日两次组还在戊糖磷酸途径、谷胱甘肽代谢，以及胆固醇代谢等核心代谢与抗氧化还原通路上表现出特异性富集；要知道，它们是经典的寿命与细胞压力防御通路，而非传统的抗纤维化靶标。

以上结果共同提示，Rentosertib引起的蛋白质组变化，可能既包含抗纤维化作用，也包含不能完全由肺功能改善解释的衰老相关变化。那么，这些信号具体涉及哪些器官和系统？它们又为理解抗衰老干预的潜在价值提供了什么线索？

从多器官衰老信号，到健康寿命与Peakspan

研究进一步利用器官特异性蛋白质组时钟，对这些变化进行了分析。在与死亡风险相关的器官时钟中，动脉、脑、胰腺和胃均出现了显著的年龄下降信号。

基于与死亡风险相关的器官蛋白质组时钟，研究观察到多个系统的生物学年龄下降信号：动脉时钟在不同剂量和时间点均出现显著下降，幅度约为6.95年至16.57年，其中60mg每日一次、用药12周时降幅最大；脑部时钟在30mg每日一次、用药4周时下降约8.5年；胰腺时钟在60mg每日一次、用药12周时下降约6.6年；胃部时钟在30mg每日一次、用药12周时下降约1.73年。免疫系统时钟在30mg每日两次、用药2周时也出现约5.56年的下降趋势，但未达到经多重校正后的统计学显著水平。

▲不同组织器官的生物学年龄变化

这些结果使Rentosertib的潜在意义从单一器官的抗纤维化治疗，延伸到多系统衰老状态的调节。尤其值得关注的是动脉和脑部信号：血管状态与心脑血管事件、运动能力和身体独立性密切相关，脑功能则直接关系到认知能力和晚年生活质量。因此，这些变化可以被理解为，Rentosertib可能影响与健康寿命相关的蛋白质组特征。

这也呼应了抗衰老研究目标的持续演进。早期研究更多关注寿命（lifespan），即人能够活多久；随后，研究重点逐渐转向健康寿命（healthspan），希望延长免于重大疾病、失能和长期照护的生命阶段。英矽智能创始人Alex Zhavoronkov等2026年系统性提出“Peakspan”概念[7]，即人体在体力、认知及其他功能维度上，能够维持接近自身最佳水平的时间。相较于仅仅延后疾病或死亡，Peakspan关注的是高水平功能状态能够维持多久。

由于这个研究还没有评估认知表现、运动能力、心脑血管事件、失能风险或实际寿命，因此它的价值首先在于提供了一个可供进一步验证的生物学信号。未来若能在标准临床试验中同时纳入衰老时钟、认知测评、心血管指标、肌力和运动能力等终点，就有可能检验这种多系统蛋白质组变化，能否真正转化为健康寿命乃至Peakspan的延长。

由此，一个更具实践意义的问题浮现出来：能否在针对明确疾病开发药物的同时，系统评估其对衰老相关生物学过程的影响，并进一步检验这些变化能否转化为更广泛的功能获益？

从“老药新用”走向“双效靶点药物”开发

英矽智能提出的“双效靶点药物”策略，正是对这一问题的一种研发回应。

在这个研究中，研究人员就是选择同时参与疾病进程与衰老生物学的靶点，以明确适应证推进药物开发，并在临床研究中同步探索衰老相关效应。

这一思路也拓展了抗衰老药物的探索路径。毕竟以二甲双胍、雷帕霉素等为代表的传统抗衰老研究，主要从已有药物出发，寻找其潜在的抗衰老用途；而Rentosertib则将这一探索向研发上游推进，在靶点发现阶段就关注疾病与衰老机制的交集。

值得注意的是，这里的“双效”是寻找疾病与衰老共享的底层调控节点：一方面针对IPF等明确疾病适应证推进规范的药物开发；另一方面，在临床试验中预先采集蛋白质组及衰老相关生物标志物，判断药物是否同时调节更广泛的年龄相关过程。

因此，这个研究具有双重意义。就单一管线而言，它为Rentosertib的“双效靶点药物”定位，提供了人体蛋白质组层面的初步支持；就研发方法而言，它展示了如何将衰老科学嵌入一项标准疾病临床试验。

总之，这个研究完成了一次重要的方法学跨越：一款由AI发现新靶点、生成新分子并进入后期临床开发的创新药，首次在随机对照临床试验场景中接受了多种蛋白质组衰老时钟的系统检验。

从AI发现靶点，到AI设计分子；从治疗单一年龄相关疾病，到探索更底层的衰老机制。Rentosertib正在为“双效靶点药物”战略提供一条可以继续验证的临床路径。

参考文献：

[1].Zhavoronkov, A., Galkin, F., Chen, S, et al. Integration of proteomic aging clocks in a phase 2a clinical trial supports simultaneous geroprotective assessment. Nature Biotechnology. 2026. doi:10.1038/s41587-026-03286-y

[2].Podolanczuk AJ, Thomson CC, Remy-Jardin M, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: state of the art for 2023. Eur Respir J. 2023;61(4):2200957. Published 2023 Apr 20. doi:10.1183/13993003.00957-2022

[3].Ren F, Aliper A, Chen J, et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol. 2025;43(1):63-75. doi:10.1038/s41587-024-02143-0

[4].Xu Z, Ren F, Wang P, et al. A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2025;31(8):2602-2610. doi:10.1038/s41591-025-03743-2

[5].Pun FW, Leung GHD, Leung HW, et al. Hallmarks of aging-based dual-purpose disease and age-associated targets predicted using PandaOmics AI-powered discovery engine. Aging (Albany NY). 2022;14(6):2475-2506. doi:10.18632/aging.203960

[6].López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: an expanding universe. Cell. 2023;186(2):243-278. doi:10.1016/j.cell.2022.11.001

[7].Zhavoronkov A, Ying K, Wilczok D. Peakspan: Defining, Quantifying and Extending the Boundaries of Peak Productive Lifespan. Aging Dis. Published online February 25, 2026. doi:10.14336/AD.2026.0080

本文作者丨BioTalker