Nature Aging：王睿璇等揭示全身炎症驱动肠道干细胞衰老机制

肠道作为人体最大的消化器官和免疫屏障，其上皮细胞每隔几天就要完成一次自我更新，这一过程高度依赖于位于肠隐窝底部的 Lgr5 阳性肠道干细胞（ISC）。

随着年龄的增长，肠道干细胞的增殖与再生能力显著下降，导致肠道屏障功能受损、易感性增加。然而，这其中的机制目前尚不清楚。

2026年8月11日，来自阿尔伯特·爱因斯坦医学院的王睿璇等在Nature Aging杂志发表题为“TNFR1 signaling connects inflammation to impaired fatty acid oxidation to drive intestinal stem cell aging”的文章。

本研究通过异时共生实验，发现老年小鼠的肠道干细胞衰老特征可以传递给年轻小鼠。值得一提的是，炎症在该过程中起到了重要作用——使用抗炎药物，包括TNF抗体，可以恢复这些细胞的功能。共生实验还表明，TNFR1基因敲除能够保护年轻肠道干细胞免受老年环境的影响。

研究人员首先比较了年轻与老年小鼠的肠道隐窝功能，发现与年轻小鼠相比，老年小鼠肠隐窝在体外构建类器官的形成率显著下降约 30%，体内 BrdU 标记的增殖期干细胞数量也明显减少。当暴露于腹部定向辐射时，年轻小鼠展现出了强大的肠道再生与修复能力，而老年小鼠则出现了灾难性的屏障功能崩溃与隐窝衰竭且OLFM4 阳性干细胞几乎丧失殆尽。

研究人员随后利用异时共生技术，将年轻小鼠与老年小鼠的手术血管相连，建立共同的血液循环。经过 8 周的共生后，发现暴露于老年血液循环中的年轻小鼠（YO 组），其肠道干细胞的增殖能力和类器官形成效率出现了显著下降。然而，年轻血液循环却未能显著挽救老年小鼠（OY 组）的干细胞衰老。

尽管对肠道菌群的 16S rRNA 测序分析表明，共生小鼠之间的菌群呈现出由年轻向老年转移的特征，但肠道干细胞衰老表型的传播方向却是由老向年轻单向传递，这排除菌群改变是驱动干细胞衰老的主要原因，直接证实了老年血液循环中存在能够“传染”衰老的全身性促衰老因子。

紧接着，研究人员探究全身性抗炎或抗衰老药物对老年肠道干细胞功能的挽救效果，发现腹腔注射或饲喂雷帕霉素4 至 6 周后，老年小鼠体内的全身炎症因子水平显著降低，其肠道干细胞的类器官形成能力得到了部分恢复。

为了进一步区分全身炎症与肠道局部炎症的影响，研究人员对比了不同抗炎药物的作用。水杨酸盐和阿司匹林等具有全身抗炎作用的药物，均能够完全恢复老年小鼠肠道干细胞的类器官形成能力；然而，主要局限于肠腔局部发挥作用的炎症性肠病药物 5-氨基水杨酸，则对老年小鼠肠道干细胞功能的恢复完全无效。这些结果表明，驱动肠道干细胞衰老的并非肠道局部的微环境异化，而是全身系统性慢性炎症。

在筛选了多种炎症细胞因子后，研究人员发现 IFNγ 和 TNF 对年轻类器官的生长具有强烈的抑制作用。在老年小鼠体内注射中和抗体阻断 TNF 或 IFNγ 信号，能够有效挽救老年肠道干细胞的功能。值得一提的是，当缺失了肠上皮 TNFR1 的年轻小鼠（YKO）与老年小鼠连体共生时，其肠道干细胞完全抵抗了老年全身循环环境的抑制作用。

机制上，TNF 处理会导致年轻类器官中大量与线粒体功能和脂肪酸代谢相关的基因显著下调，包括 Cpt1a、Fabp1、Fabp2、Pparg、Ppara 和 Cd36 等关键基因。单细胞转录组数据也证实，在自然衰老的小鼠肠道中，干细胞及前体细胞群体的脂肪酸代谢通路评分普遍显著下调。

氧化应激测试还表明，TNF 暴露特异性地削弱了类器官在依赖脂肪酸氧化（FAO）供能条件下的最大线粒体呼吸峰值。使用线粒体融合激活剂 MASM7 处理老年类器官，能够显著恢复其生成能力。更重要的是，体内长期给予水杨酸盐治疗，能够直接增加老年小鼠肠隐窝细胞对 13C 标记棕榈酸的摄取，并促进其向三羧酸循环中间产物柠檬酸的代谢流转，从而在代谢层面修复了老年隐窝的脂肪酸氧化能力。

总的来说，该研究揭示了肠道干细胞衰老的外源性驱动机制：随着年龄增长，全身系统性慢性炎症累积，循环中的促衰老因子 TNF 通过激活肠上皮细胞的 TNFR1 受体，下调脂肪酸氧化及线粒体呼吸功能，最终导致肠道干细胞增殖力下降与再生屏障耗竭。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01170-7