上海
近日，上海中医药大学附属龙华医院和中国医学科学院/北京协和医学院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Fibrillarin Resists Cellular Senescence Via SIRT1-Dependent Nicotinamide Metabolism and Its Inhibition Sensitizes Senolytic Therapy in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”，本研究通过纳入独立的食管鳞状细胞癌（ESCC）队列，研究人员验证了肿瘤内FBL表达与患者预后之间的负相关性。值得注意的是，综合转录组学和代谢组学分析表明，FBL缺失可诱导细胞周期阻滞和细胞衰老，并抑制烟酰胺代谢、增加氧化应激。机制上，FBL可通过阻断泛素-蛋白酶体介导的蛋白质降解，结合并稳定SIRT1，从而促进烟酰胺代谢，维持氧化还原稳态，对抗细胞衰老。在临床层面，FBL-SIRT1轴在ESCC患者的肿瘤组织中显著增强，且肿瘤内高表达SIRT1与患者生存期差密切相关。最后，研究人员发现遗传学和药理学抑制FBL均可增强衰老细胞清除疗法对ESCC的疗效。综上所述，本研究首次发现FBL是一种在肿瘤进展中发挥抗衰老作用的蛋白。FBL通过稳定SIRT1并维持烟酰胺代谢来抵抗细胞衰老，因此利用FBL抑制剂增强衰老细胞清除治疗，为ESCC提供了新的治疗策略。
食管鳞癌病理特征、现有治疗局限及低生存率临床挑战
01
食管癌是消化系统中最致命的恶性肿瘤之一。从病理学角度，食管癌主要分为食管腺癌和食管鳞状细胞癌（ESCC）。值得注意的是，ESCC约占新诊断病例的90%，尤其在亚洲人群中更为常见。目前，手术切除、放疗和化疗是ESCC的主要临床治疗手段；然而，由于缺乏有效的靶向治疗以及传统疗法带来的严重不良反应，ESCC的临床疗效仍不尽人意。因此，ESCC预后较差，中位总生存期（OS）为7至14个月，5年总生存率低于30%。
FBL靶向治疗与细胞衰老清除剂在ESCC治疗中的协同抗肿瘤作用
02
研究人员评估了CGX-635和ABT-263在体内的安全性。与对照组相比，在整个治疗期间，无论是单药治疗还是联合治疗，均未引起体重发生显著变化。此外，对肝脏、肾脏和脾脏的组织病理学检查显示，任何治疗组均未发现明显的治疗相关异常。综上所述，这些数据支持CGX-635和ABT-263在体内给药具有良好的耐受性和安全性。
通过对发现队列和两个独立食管鳞癌（ESCC）队列的分析，研究人员证实了瘤内FBL表达与患者预后之间的负相关性。在机制上，FBL通过阻断泛素-蛋白酶体介导的降解，直接结合并稳定SIRT1，从而促进烟酰胺代谢，维持氧化还原稳态，并对抗细胞衰老。此外，无论是遗传学还是药理学手段抑制FBL，都能增强ESCC对衰老细胞清除疗法的敏感性。据知，本研究首次确定FBL是肿瘤进展中的抗衰老调节因子。通过稳定SIRT1和维持烟酰胺代谢，FBL使ESCC细胞能够抵抗衰老。本研究不仅揭示了FBL在ESCC发病机制中此前未被认识的作用，还为将靶向FBL的药物与衰老细胞清除疗法结合作为一种可选的治疗策略提供了依据。
靶向FBL与细胞衰老清除剂在食管鳞状细胞癌（ESCC）治疗中的协同效应
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.76962
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