生物电子等排体｜从 57 款 FDA 药物看改造优化策略

通常先导化合物活性达标，但代谢、溶解度、脱靶毒性、给药频率、专利等问题促使着其进行优化改造。生物电子等排是解决上述问题的经典策略，剖析了 57 种 FDA 获批药物与 18 个处于高级临床阶段候选分子，展示生物电子等排体如何解决复杂的药物优化难题。完整版请点击文末“阅读原文”查看

之前已发表多篇文章介绍生物电子等排，而多数新药无法依靠单次等排改造解决全部缺陷，需要多轮连续组合替换。如 Resmetirom 先用哒嗪酮替换酚环提升选择性，但活性暴跌，再补充羧酸等排基团才恢复药效。

单原子/简单基团等排改造

H→F 氟原子替换

氟原子尺寸与氢接近、强吸电子诱导效应，既能阻断代谢软点，又能增强氢键供体酸性、新增蛋白卤键相互作用。

瑞戈非尼（索拉非尼类似物）

在中心苯环邻位引入氟原子→提升邻近脲基氢的酸性→增强氢键给体（HBD）能力→优化与 Glu885 残基的有利极性相互作用→VEGFR2 抑制活性提升20 倍以上，EC50由 90 nM 降至 4.2 nM。

阿培利司

将叔丁基上的甲基替换为三氟甲基（CF3）→提高 PI3K‑α 抑制活性，同时改善代谢稳定性与清除性质，大鼠肝微粒体清除率由 77 mL/min/kg 降至 29 mL/min/kg。

PF‑06650833

在内酰胺环上定点引入氟原子→增强内酰胺 NH 基团的氢键给体能力→提升针对 IRAK4 靶点的药效与细胞活性。

生物等排体专栏

H→D 氘代生物等排

C-D 化学键断裂速率远低于 C-H 键，直接阻断 CYP450 介导氧化代谢，延长药物体内暴露时间。

Deutetrabenazine

四苯那嗪甲氧基 H 替换为氘代甲基→阻断甲氧基氧化、半衰期 4.8h 延长至 8.6h，2017 年全球首款氘代 FDA 药物。

Deuruxolitinib

环戊烷全部氢替换为氘→减缓烷基羟基化代谢、半衰期由 3h 提升至 4h，2024 年获批斑秃。

Deucravacitinib

酰胺甲基氢替换为氘→阻断选择性差的酰胺代谢副产物生成，大幅降低脱靶激酶抑制风险，2022 年获批银屑病。

Deutivacaftor

叔丁基甲基氢氘代→抑制 CYP3A4 氧化、半衰期 11h 延长至 16h，实现囊性纤维化每日一次给药。

卤素互换 F→Cl

Asciminib

先导分子OCF3基团替换为 OCF2Cl→氯原子与 Leu448 形成最优卤键、靶点活性翻倍，首款 ABL1 肉豆蔻口袋变构抑制剂，2021 年获批耐药慢粒。

Cl→乙炔基

Erlotinib

芳环氯原子替换为乙炔基→炔氢充当卤键等价氢键供体，结合 EGFR 铰链残基，降低临床给药剂量。

酚羟基 OH→四氟苯胺 NH2

JAB-21822

先导酚羟基替换为四氟苯胺→阻断酚葡萄糖醛酸化、抑制醌类毒性代谢产物生成，保留 KRAS G12C 靶点结合能力，国内 II 期肺癌临床候选。

硝基 NO2系列替换

硝基在体内易还原为亚硝基、羟胺，引发基因突变、肝损伤。

NO2→Cl

Amlodipine：硝基替换为氯原子，引入碱性侧链→阻断芳构化失活代谢、半衰期由 2h 延长至 34h，长效降压药。

NO2→氰基 CN

比卡鲁胺、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺：芳香硝基替换为氰基 CN→消除硝基诱导肝毒性，第二代前列腺癌抗雄激素。

NO2↔三氟甲磺砜双向改造

Venetoclax：早期先导硝基替换为 CF3SO2提升口服吸收，后期换回硝基→降低 BCL‑XL 抑制、规避血小板减少毒性，2019 年获批血液肿瘤。

酰胺、酯、羧酸官能团等排

酰胺、羧酸是药物最常见极性官能团，但普遍存在渗透性差、易水解、代谢快缺陷。

酰胺类生物等排替换

酰胺→磺酰胺

Dabrafenib：先导苯甲酰胺替换为苯磺酰胺→磺酰胺与 Asp594、Phe595 形成双氢键，显著提升 BRAF 细胞抑制活性，2013 年获批黑色素瘤。

正向酰胺→反向酰胺

Nilotinib：正向酰胺反转成反向酰胺→保留核心铰链氢键、重构侧链空间构型，克服耐药突变。

酰胺→酰肼

Atazanavir：HIV 蛋白酶抑制剂开链酰胺替换为酰肼→减少分子手性中心、保留关键蛋白氢键，提升口服生物利用度与半衰期。

酰胺→环状酮

Donepezil：柔性开链酰胺环化为茚酮环酮刚性结构→锁定活性构象、半衰期延长至 70h，阿尔茨海默病一线用药。

内酯→内酰胺

Ixabepilone：内酯环替换为内酰胺→规避酯酶水解失活、保留微管稳定活性，紫杉醇耐药乳腺癌化疗药。

羰基环状等排

核心：用杂环 N/O 原子模拟羰基氢键供/受体，锁定分子活性构象。

酰胺羰基→嘧啶

Dasatinib：环丙基酰胺羰基替换为嘧啶环→锁定铰链结合关键氢键，细胞活性提升 30 倍。

氨基甲酸酯→嘧啶

Tepotinib：易水解氨基甲酸酯替换为嘧啶环→消除苯胺毒性代谢、优化膜通透性，2020 年获批 MET 突变肺癌。

酰胺→吡啶/三唑/咪唑

Lenacapavir：二肽先导的叔酰胺替换为吡啶环→吡啶 N 模拟羰基氢键受体，长效 HIV 衣壳抑制剂。

伪环等排

无需杂环骨架，靠分子内氢键形成六元假环，大幅拓展专利化学空间。

羧酸生物等排

羧酸→四氮唑

Losartan：先导联苯羧酸替换为四氮唑环→负电荷空间位置远离芳环、与 AT1 受体 Arg167 形成更强盐桥，全球首款口服沙坦降压药。

砜与磺酰胺生物等排

砜基团水溶性优异，但极性过大会降低膜通透性。

砜→亚砜亚胺

AZD6738（ATR 肿瘤抑制剂）

先导砜基团替换为亚砜亚胺→分子水溶性提升 82 倍，保留 ATR 激酶抑制活性，实体瘤临床 II 期候选。

VIP152（CDK9 静脉临床药）

砜替换为亚砜亚胺→提升 CDK9 靶点选择性、大幅改善水溶性，静脉给药血液肿瘤临床药。

砜→磺酰脒

DFV890（NLRP3 炎症抑制剂）

毒性磺酰脲替换为磺酰脒→消除体内毒性中间体、靶点活性提升百倍，炎症疾病 II 期临床。

砜→二甲基氧膦 DMPO

Brigatinib

异丙基砜替换为二甲基氧膦（DMPO）→降低脂溶性、血浆蛋白结合率，水溶性提升 20 倍，阻断苯胺毒性代谢，2017 年首款含膦氧化物 ALK 抑制剂。

磺酰胺→酰胺

Daridorexant（失眠药）

极性磺酰胺替换为酰胺→降低分子整体极性、提升双食欲素受体结合亲和力，失眠治疗药物。

苯环芳香生物等排

苯环脂溶性高、易被 CYP 氧化生成毒性芳环代谢物，等排体替换以降低 cLogP、提升 Fsp3 饱和碳原子占比、阻断氧化。

芳香杂环替代苯

苯→噻吩

苯环替换为三取代噻吩环→阻断芳环毒性代谢，消除粒细胞缺乏严重副作用。

苯→吡啶（最常用）

Apalutamide：Enzalutamide 苯基替换为吡啶环→降低脂溶性、减少血脑穿透，降低癫痫不良反应风险。

Palbociclib：苯基替换为氨基吡啶→利用 His100 特异性水分子氢键，实现 CDK4/6 对 CDK2 高选择性，2015 年获批乳腺癌。

饱和脂环替代苯

Leniolisib

稠合喹唑啉芳环替换为四氢吡啶饱和环→大幅提升水溶性，2023 年获批罕见免疫缺陷病。

Glasdegib

高亲脂苯基替换为 N‑甲基哌啶环→cLogD 下降 3.4、血浆游离药物浓度显著升高，AML 联合用药。

JDQ443

苯胺芳环替换为 2‑氮杂螺[3.3]庚烷饱和螺环→降低共价弹头非特异性谷胱甘肽反应，KRAS G12C II 期临床（后终止）。

芳香杂环之间互换

无需大幅改动分子骨架，仅微调环内氮原子位置，改变分子极性、pKa 与靶点选择性，属于低成本优化策略。

噻唑→1,2,4-噻二唑

Fezolinetant

毒性噻唑环替换为 1,2,4‑噻二唑杂环→阻断噻唑氧化生成硫代酰胺毒性产物，更年期潮热治疗药。

苯并呋喃→吲哚

Alectinib

富电子苯并呋喃替换为吲哚杂环→规避氧化活化毒性，新增分子氢键提升 ALK 抑制活性。

异香豆素→吡啶并嘧啶

Risdiplam

易光毒、致突变异香豆素替换为吡啶并嘧啶双杂环→提升化学稳定性，SMA 脊髓性肌萎缩治疗药物。

杂环氮异构改造

TAK‑279

咪唑并吡啶替换为吡唑并嘧啶氮异构骨架→维持铰链双氢键，TYK2 选择性抑制剂。

伪环非经典等排

GLPG3667

3‑脱氮嘌呤调整氮原子位置为 5‑脱氮嘌呤杂环→提升 TYK2 对 JAK1 亚型选择性，自身免疫病 II 期临床。

饱和环系生物等排

饱和脂肪环用于微调分子空间构型、阻断烷基氧化代谢位点。

环己烷→双环[3.1.0]己烷

Lenacapavir

易氧化环己烷替换为双环[3.1.0]己烷稠环→阻断亚甲基 CYP 氧化、消除机制性 CYP 抑制，半年一次长效 HIV 注射药。

哌啶→吗啉

Aprepitant

碱性哌啶环替换为吗啉环→降低胺基团碱性、减少心脏 hER 通道脱靶，化疗止吐药物。

哌啶→四氢吡喃

PF‑07220060

磺酰胺取代哌啶替换为四氢吡喃环→降低分子极性、提升膜通透性，乳腺癌 III 期临床 CDK4 抑制剂。

四氢呋喃→氧硫戊环

Lamivudine、Emtricitabine

核糖四氢呋喃环替换为氧硫戊环→降低线粒体 DNA 毒性，经典核苷类抗 HIV 药物。

吗啉→二氧硫代吗啉

Filgotinib

吗啉环替换为硫代吗啉二氧化物→降低胺碱性、提升 JAK1 亚型选择性，类风湿关节炎药物。

硫代吗啉→吗啉酮

Rivaroxaban

硫代吗啉替换为吗啉酮环→优化分子空间夹角，增强 FXa 口袋卤键相互作用，口服抗凝药。