Adv Sci丨浙江大学徐贞仲团队揭示神经免疫轴驱动慢性疼痛诱发负性情绪的环路机制

生活中很多慢性疼痛患者，不只是单纯身体疼，久而久之大多会变得心烦、焦虑、情绪低落，甚至患上抑郁，疼痛和坏情绪总是绑在一起出现。但一直以来大家都不清楚：明明是身体外周受伤、产生疼痛，为什么最后会演变成持续的负面情绪？疼痛究竟是通过大脑的哪套机制、哪条通路悄悄改变我们的情绪状态？

基于此，2026年8月11日，浙江大学徐贞仲研究团队在《Advanced Science》杂志发表了“VlPAG/DRN Microglia Drive Neuropathic Pain-Induced Depression via a Defined Neuroimmune Axis”揭示了腹外侧导水管周围灰质与背侧中缝核小胶质细胞通过特定神经免疫轴驱动神经病理性疼痛诱发的抑郁。

外周神经损伤会激活vlPAG/DRN区域的小胶质细胞，启动NLRP3–IL-1β炎症反应；IL-1β作用于局部VGLUT2阳性谷氨酸能神经元，进而通过向终纹床核GABA能神经元的兴奋性投射，诱发并维持焦虑、抑郁样负性情绪。抑制该通路中的NLRP3信号或阻断IL-1R1，能够防止神经病理性疼痛引发的情绪障碍。该研究明确了“小胶质细胞–vlPAG/DRN谷氨酸能神经元–终纹床核GABA能神经元”神经免疫轴，揭示了慢性疼痛伴随情绪共病的特异性环路机制。

图一 vlPAG/DRN小胶质细胞激活是否诱发疼痛相关焦虑抑郁？

作者采用保留性神经损伤小鼠模型模拟慢性疼痛，小鼠术后长期出现痛觉敏感，损伤6周后还伴随焦虑、抑郁样行为。

已有线索提示vlPAG/DRN复合体可整合痛觉与情绪，实验发现损伤6周、10周时该区域小胶质细胞钙活动逐步增强，和抑郁行为同步；同时小胶质细胞数量增多、形态活化。

研究进一步用光遗传直接激活vlPAG/DRN小胶质细胞，无需外周损伤，就能直接诱发厌恶、焦虑抑郁相关行为，且不会影响基础运动能力与痛觉感受。激活小胶质细胞后，周边VGLUT2兴奋性神经元被激活，小胶质细胞内部也检测到Nlrp3炎症相关基因表达。

图二 小胶质细胞激活能否独立诱发焦虑抑郁样行为？

作者利用化学遗传手段特异性激活vlPAG/DRN小胶质细胞，小鼠出现焦虑、抑郁相关行为，运动能力与痛觉敏感度却不受影响，同时排除了药物扩散带来的干扰。

激活后的小胶质细胞数量增多、胞体变大、分支简化，形态变化和神经病理性疼痛模型里的特征一致。这类小胶质细胞内 Nlrp3 及下游炎症相关基因表达显著上升。

结合光遗传与化学遗传实验证实：仅激活vlPAG/DRN小胶质细胞就足以诱发负面情绪，依靠局部 NLRP3–IL-1β 炎症通路激活附近谷氨酸能神经元，搭建起中脑炎症与负性情绪的上游通路。

图三 vlPAG/DRN谷氨酸能神经元是否承接炎症信号诱发负性情绪？

原位杂交发现vlPAG/DRN的VGLUT2谷氨酸能神经元表达 IL-1R1，能够接收 IL-1β 信号。敲低这类神经元的 Il1r1，或是局部阻断 IL-1R1 受体，都能缓解神经损伤带来的情绪异常。

单独激活 vlPAG/DRN VGLUT2 神经元可直接诱发焦虑抑郁；抑制该神经元则改善疼痛引发的情绪障碍。

也就是说，vlPAG/DRN VGLUT2 阳性神经元接收炎症信号，是介导疼痛相关负性情绪的关键下游细胞。

图四 vlPAG/DRN谷氨酸能投射如何调控疼痛相关负性情绪？

作者通过跨突触示踪发现：vlPAG/DRN 谷氨酸能神经元主要投射至终纹床核（BNST）的 GABA 能神经元。

激活这群终纹床核 GABA 能细胞，能够直接诱发焦虑、抑郁样行为；在神经损伤模型里抑制它，则可以缓解情绪异常。逆行示踪也再次验证这条投射以谷氨酸能输入为主。

解剖与功能实验共同证明，vlPAG/DRN谷氨酸能神经元→BNSTGABA 能神经元通路，是产生并维持慢性疼痛相关负性情绪的关键下游环路。

总结

本研究在 vlPAG/DRN找到了一条完整的小胶质细胞-神经元投射轴，是诱发情绪病变的关键通路。外周损伤激活该区域小胶质细胞 NLRP3–IL-1β 炎症信号，IL-1β作用于局部 VGLUT2 谷氨酸能神经元，经由 vlPAG/DRN→BNST GABA 能神经元通路传递信号。阻断这条环路能够改善疼痛带来的情绪异常。该研究阐明了外周损伤借助中脑免疫-谷氨酸能环路，持续诱发负性情绪的分子与环路机制。

文章来源：

https://doi.org/10.1002/advs.77071

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