一种全球高发肝病背后：MASH为何不只是“脂肪肝”

编者按：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其更严重的疾病形式代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），并非单纯的肝脏脂肪堆积，而与脂肪组织、肝脏、骨骼肌、胰腺及肠道等多个器官参与的全身代谢异常密切相关。随着研究不断深入，胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍、激素失衡以及慢性代谢性炎症如何共同推动肝纤维化的机制，正成为理解MASH发生发展和寻找新治疗靶点的重要方向。为助力全球合作伙伴开发创新肝病疗法，药明康德生物学业务平台（WuXi Biology）已构建覆盖多类型肝脏疾病的一体化体内药理学研究体系，建立了包括MASLD/MASH、肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌等在内的丰富动物模型，并结合组织病理学、生物标志物、PK/PD及多维终点评估，可提供从机制研究、候选分子筛选与优化到临床前评价提供系统支持，助力提升临床转化效率、降低早期研发风险。近日，Diabetologia期刊发表综述，系统梳理了MASLD和MASH从代谢与激素失衡走向炎症和纤维化的关键机制，并讨论了相关治疗策略。本文将基于该综述，对MASH背后的全身代谢网络及其对新药研发的启示进行梳理与介绍。

过去，人们常常把MASLD理解为“脂肪在肝脏里堆积”。但越来越多研究表明，肝脂肪增加只是疾病的一部分。真正推动MASLD向MASH乃至肝纤维化发展的，是发生在脂肪组织、胰腺、骨骼肌、肠道和肝脏之间的一系列代谢和激素异常。

科学家指出，MASLD和MASH更应被理解为“全身代谢功能障碍在肝脏中的表现”：胰岛素抵抗、脂肪组织功能障碍、葡萄糖代谢异常以及胰岛素和胰高血糖素等激素失衡相互作用，逐渐造成肝细胞脂毒性和糖毒性，并进一步激活免疫反应和肝星状细胞，最终推动纤维化。

这一视角也解释了一个长期困扰MASH研究的问题：为什么有些患者多年停留在单纯脂肪变性阶段，而另一些患者却逐渐发展为晚期纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌？答案可能并不只在肝脏，而在于整个代谢网络。

脂肪组织可能是MASH的重要上游驱动因素

正常情况下，脂肪组织不仅负责储存能量，还像一个“缓冲池”，帮助人体安全存放多余脂质，避免它们大量进入肝脏等器官。但当长期能量过剩超过脂肪组织的储存能力后，这一缓冲作用就会减弱，更多脂肪酸进入血液并流向肝脏。研究显示，循环中的脂肪酸是肝脏脂肪的重要来源。

不同部位的脂肪影响也并不相同。与皮下脂肪相比，内脏脂肪与胰岛素抵抗和肝脏代谢异常的关系更加密切。一方面，内脏脂肪更容易释放脂肪酸；另一方面，其释放的脂肪酸和炎症介质可以通过门静脉直接到达肝脏。因此，对于MASH而言，重要的不只是“脂肪有多少”，还包括“脂肪储存在哪里、脂肪组织是否健康”。

从脂肪堆积到MASH，关键是肝脏逐渐“不堪重负”

脂肪酸大量进入肝脏后，肝脏最初会通过氧化、储存或向外输出等方式进行处理。但随着代谢压力持续增加，这种代偿能力可能逐渐下降。

此时，一些具有脂毒性的代谢产物可能逐渐积累，干扰胰岛素信号并损伤线粒体和肝细胞。与此同时，胰岛素抵抗使肝脏产生更多葡萄糖，进一步加重代谢压力。研究显示，糖异生通量（gluconeogenic flux）与肝脏脂肪变性程度并不相关，却与肝纤维化程度有关。这提示，相比单纯脂肪堆积，肝脏调节和利用不同代谢底物的能力下降可能与疾病进展关系更加密切。

持续的代谢压力最终推动炎症和纤维化

当脂质和葡萄糖代谢异常长期存在时，受损的肝细胞会释放炎症信号，并激活肝脏中的免疫细胞，形成长期、低度的“代谢性炎症”。

炎症持续存在后，负责产生细胞外基质的肝星状细胞被激活，胶原等成分不断沉积，逐渐形成肝纤维化。因此，MASH纤维化并不是单一炎症反应的结果，而是代谢异常、肝细胞损伤、免疫反应和组织修复长期相互作用的结果。

值得注意的是，纤维化并非完全不可逆。研究发现，纤维化程度比炎症程度更能预测临床结局，而在疾病早期，如果代谢异常得到改善，纤维化仍可能稳定甚至部分逆转。

那么，哪些调节机制将脂肪组织、肝脏、骨骼肌和胰腺的这些代谢异常联系起来？胰岛素和胰高血糖素的失衡，正是贯穿这一过程的重要调节轴线。

胰岛素和胰高血糖素为何成为疾病发展的关键轴线？

在复杂的MASH代谢网络中，胰岛素和胰高血糖素信号失衡，是连接全身代谢功能障碍与MASLD进展的重要机制。

MASLD患者的胰岛素抵抗并不局限于肝脏。在脂肪组织中，胰岛素无法有效抑制脂肪分解，更多脂肪酸因此进入肝脏；在骨骼肌中，葡萄糖摄取下降；在肝脏中，胰岛素又无法充分抑制葡萄糖生成。这些变化相互影响，共同加重肝脏的代谢负担。

为了维持血糖稳定，胰腺会增加胰岛素分泌。与此同时，MASLD患者的肝脏胰岛素清除能力也可能下降，两者共同促成高胰岛素状态。长期处于高胰岛素状态又会促进肝脏自身合成脂肪，进一步增加肝脏脂质积累，从而加重肝脏的代谢负担。

与此同时，MASLD患者还可能出现胰高血糖素作用异常。它促进肝糖输出的作用仍然保留，而对氨基酸处理、尿素生成及脂质代谢的调节可能出现选择性异常。因此，胰岛素过多与胰高血糖素作用失调可能共同推动脂质积累、代谢应激、炎症和纤维化，进而影响MASLD的进展。

肝脏之外，还有一个相互影响的代谢网络

MASH并不是肝脏单独发生的疾病。脂肪组织功能异常后，不仅会释放更多脂肪酸，还会产生更多促炎信号，使肝脏更容易发生炎症反应。

肠道也可能参与这一过程。肠道屏障通透性增加和菌群失衡后，部分微生物来源物质可进入肝脏，同时菌群还可能通过改变胆汁酸组成等方式影响肝脏代谢和免疫反应。不过，目前人类研究中关于肠道菌群与MASLD的证据仍以相关性为主，其因果关系还需要进一步验证。

▲在 MASLD/MASH中，连接底物（非酯化脂肪酸、甘油、氨基酸、果糖）过剩、外周与肝脏胰岛素抵抗、炎症以及纤维化的代谢网络（图片来源：参考资料[1]）

因此，与其把MASH理解为单纯的“脂肪肝恶化”，更准确的理解是：脂肪组织、胰腺、骨骼肌、肠道和肝脏之间的代谢信号发生失衡，并不断相互放大。

为什么男性、绝经前女性和绝经后女性的风险并不相同？

另一个容易被忽视的因素是性激素。

在身体质量指数（BMI）相近的情况下，男性和绝经后女性往往更容易积累内脏脂肪，而绝经前女性则更倾向于将脂肪储存在皮下，这可能减少脂肪酸向肝脏“溢出”。绝经后随着雌激素下降，脂肪分布可能更多转向内脏，同时伴随胰岛素敏感性和脂肪组织功能变化。

已有观察性研究提示，激素替代治疗可能与重大不良肝脏结局风险降低相关，但目前证据尚不足以将雌激素作为MASH的标准治疗，仍需随机对照试验进一步验证。

这些发现说明，即使患者具有相似的肝脏表现，其背后的代谢和激素驱动因素也可能并不相同。

从机制出发，MASH治疗正在瞄准不同代谢环节

随着对疾病机制认识加深，MASH药物开发正在从单纯减少肝脂肪，逐渐转向调节全身代谢和激素信号。

THR-β激动剂主要作用于肝脏，可促进脂肪酸氧化、减少脂肪生成并改善胆固醇代谢，从而减轻肝脏代谢压力。例如，THR-β激动剂resmetirom已经获得监管批准，为这一机制导向策略提供了临床验证。

GLP-1受体激动剂则更多通过降低食欲、减轻体重和改善血糖等全身作用，减少进入肝脏的代谢压力，并促进MASH改善。司美格鲁肽（semaglutide）已经在美国和欧盟获批用于伴F2或F3期纤维化的非肝硬化MASH成人患者。其抗纤维化作用长期被认为主要通过减重等间接机制实现，同时动物研究也提示可能存在不依赖减重的肝内作用机制，但这一点在人类中仍需进一步验证。

PPAR激动剂可以同时调节胰岛素敏感性、脂质代谢和炎症。不同PPAR亚型作用不同，因此同时作用于多个PPAR亚型的药物也成为研究方向，希望能够更全面地改善MASH背后的代谢异常。

FGF21和FGF19相关疗法则体现了“跨器官治疗”思路，可通过脂肪组织、中枢神经系统以及肠—肝轴等多个环节调节全身代谢，同时影响体重、胰岛素敏感性、脂质代谢以及炎症和纤维化。

图片来源：123RF

这些不同治疗策略背后其实指向同一个方向：MASH治疗正在从单纯处理肝脏中的脂肪，转向干预造成肝脏损伤的上游代谢异常。

MASH治疗的下一步：找到不同患者的主要驱动因素

MASH并不是一条简单的“脂肪肝—炎症—纤维化”单向疾病链，而是全身多个器官和激素通路共同参与的代谢性疾病。

脂肪组织储存脂质的能力下降、骨骼肌和肝脏出现胰岛素抵抗、胰岛素和胰高血糖素失衡，再加上肠道、免疫和性激素等因素，最终共同决定肝脏是否从脂肪变性走向炎症和纤维化。

这也意味着，不同患者虽然可能具有相似的MASH表现，背后的主要驱动机制却未必相同。有些患者可能以脂肪组织和胰岛素抵抗为主，有些则可能存在更加明显的激素或其他代谢异常。

因此，未来MASH治疗的重要方向，可能不仅是开发更多降低肝脂肪或纤维化的药物，还需要进一步识别不同患者的主要代谢驱动因素，并据此选择更合适的治疗策略。

正如文章所指出，MASLD和MASH本质上源于全身代谢功能障碍。针对脂肪组织异常、激素失衡以及脂质代谢等上游机制进行干预，有望推动MASH治疗进一步走向机制导向和治疗精准化。

参考资料：

[1] Gastaldelli A, Scoditti E, Macedo MP. Metabolic drivers of MASLD and MASH: from hormonal imbalance to fibrosis. Diabetologia. 2026 Jun 20. doi: 10.1007/s00125-026-06774-7. Epub ahead of print. PMID: 42322377.

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