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胰腺导管腺癌（PDAC）是一种预后极差的恶性肿瘤，五年生存率仅为9%左右，免疫检查点抑制剂在PDAC患者中的疗效非常有限，这与肿瘤微环境（TME）中强烈的免疫抑制状态密切相关。2026年8月18日，复旦大学附属中山医院董玲/沈锡中教授、华东师范大学胡小明研究员和董凌教授团队在《Nature Cancer》期刊上发表了题为“Low-protein diet enhances antitumor immunity in pancreatic cancer through microbiota-derived UDP-galactose”的研究论文，该研究揭示了低蛋白饮食（LPD）通过重塑肠道菌群及其代谢产物，激活抗肿瘤免疫应答并显著抑制PDAC进展的全新机制。
研究团队首先在多种胰腺癌小鼠模型中验证了低蛋白饮食的抗肿瘤效果，他们发现蛋白质含量减少25%的低蛋白饮食能够在不影响肿瘤细胞自身增殖的情况下，显著抑制肿瘤生长。通过对肿瘤组织进行转录组测序和单细胞RNA测序分析，研究团队观察到低蛋白饮食干预后，肿瘤内的免疫微环境发生了深刻变化，其中巨噬细胞的浸润频率显著增加，并且这些肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的转录谱从免疫抑制状态转向了免疫刺激状态，伴随而来的是肿瘤内效应性CD4+和CD8+ T细胞的大量扩增和活化。
在机制探索层面，研究团队通过抗生素清除实验和粪菌移植实验证实，低蛋白饮食的抗肿瘤效应完全依赖于肠道菌群的存在。结合宏基因组测序和靶向代谢组学分析，他们发现低蛋白饮食特异性地富集了一种名为Blautia coccoides的肠道共生菌，该菌通过其自身的代谢酶（GalM、GalK、GalT和GalE）将饮食中的D-半乳糖转化为尿苷二磷酸-半乳糖（UDP-galactose）。动物实验表明，单独口服补充UDP-半乳糖即可模拟低蛋白饮食的全部抗肿瘤效果，并且UDP-半乳糖水平在肿瘤组织和血清中均显著升高。
研究团队进一步研究发现，UDP-半乳糖直接作用于肿瘤相关巨噬细胞表面的P2Y14R受体，通过上调RARβ表达来促进STAT1的转录，同时通过下调磷酸酶TC45来增强STAT1的磷酸化水平，这一系列信号级联反应最终驱动巨噬细胞向M1样免疫刺激表型极化。此外，当研究团队利用药理学拮抗剂阻断P2Y14R、通过AAV9介导的巨噬细胞特异性P2ry14基因敲低，或者构建P2ry14基因敲除的骨髓嵌合小鼠后，低蛋白饮食和UDP-半乳糖的抗肿瘤效应均被完全消除。
在治疗策略拓展方面，研究团队发现低蛋白饮食或UDP-半乳糖能够显著上调肿瘤浸润CD8+ T细胞表面的PD-1分子表达。将低蛋白饮食或补充B. coccoides及UDP-半乳糖与抗PD-1抗体联合应用后，联合治疗组小鼠的肿瘤负荷较单药组显著降低，并且小鼠的总生存期获得了显著延长。临床样本分析显示，在60例不同分期的PDAC患者中，早期患者粪便中的B. coccoides丰度和血清中的UDP-半乳糖浓度均显著高于晚期患者，并且这两种指标与患者的总生存期呈显著正相关。
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