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哈钦森-吉尔福德综合征(HGPS)是一种严重且致命的遗传性加速衰老疾病，患者在幼年时期即表现出严重的骨质疏松、肌肉萎缩、心血管钙化等症状，导致寿命大幅缩短。这类病变主要累及间充质起源的组织，目前尚缺乏能全面改善全身多器官衰老表型的有效干预手段。
2026年8月，来自西班牙奥维耶多大学的研究团队在Aging Cell杂志发表了题为“Targeting RANKL Prevents Bone Loss, Improves Muscle Function and Extends Lifespan in Progeroid Mice”的研究论文。
该研究发现靶向核因子κB受体活化因子配体（RANKL），不仅能逆转早衰小鼠的骨质丢失，还能改善肌肉功能、减轻组织纤维化并显著延长寿命。
研究人员首先在构造骨细胞特异性敲除RANKL的早衰小鼠模型。普通6.5个月大的早衰小鼠就表现出极其严重的骨质疏松表型，而骨细胞特异性敲除RANKL则逆转了这一骨骼衰退表型，RANKL特异性敲除小鼠长骨与脊柱的骨小梁结构全面重塑，皮质骨面积及厚度也恢复至接近野生型小鼠的水平。
研究人员随后评估了RANKL敲除对早衰小鼠运动与肌肉功能的影响，发现早衰小鼠表现出严重的运动耐力下降与肌肉无力，而骨细胞特异性敲除RANKL则使早衰小鼠运动和肌肉功能得到显著提升。进一步的分子与病理学分析发现，敲除RANKL部分恢复了股四头肌中关键生肌调节因子Myod1的表达，并显著降低了肌肉组织中的胶原沉积与羟脯氨酸含量。
紧接着，研究人员评估了骨稳态恢复对血管病变的影响，发现早衰小鼠主动脉中的钙质沉积明显高于野生型，且磷酸盐代谢关键基因Enpp1与Entpd1的表达显著下调。在骨细胞中敲除RANKL后，虽然未改变上述代谢基因的表达，但使早衰小鼠主动脉钙沉积呈现出降低的趋势。与此同时，早衰小鼠血清中异常升高的骨-血管互作因子BMP-2与TGF-β1水平在RANKL敲除后得到了部分回落。
生存曲线分析表明，基因敲除组早衰小鼠的中位寿命从230天大幅延长至276天，提升幅度达20%。在性别分层分析中，雌性早衰小鼠展现出更为显著的生存期延长与最大寿命突破，同时在生命晚期的体重维持上也表现更好。
最后，研究人员使用中和性抗RANKL单克隆抗体对早衰小鼠进行全身给药。结果证实，每周两次的中和抗体治疗成功重现了遗传学敲除的保护效应：小鼠胫骨骨密度与骨小梁结构全面恢复，皮质骨丢失被阻断，股四头肌中的羟脯氨酸含量显著减少。此外，全身抗体治疗还显著缓解了早衰小鼠特征性的病理性低血糖现象，并最终显著延长了早衰小鼠的生存寿命。
总的来说，这项研究不仅证实了靶向RANKL是阻止早衰相关骨质疏松的有效策略，更揭示了骨骼作为内分泌与旁分泌器官在系统性衰老中的核心枢纽作用。通过药理学或遗传学手段阻断RANKL，不仅能重建骨骼力学结构，还能改善骨肌互作、减轻肌肉纤维化并纠正全身代谢紊乱，最终实现健康寿命与生存寿命的双重延长。这一发现为早衰综合征以及人类自然衰老过程中骨质疏松与肌少症并发的临床干预提供了全新的药理学依据与转化前景。
参考文献：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70655
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